新生儿窒息肾脏损害的临床研究

刘淑芳,虞人杰,王俊怡

(清华大学第一附属医院儿科,北京 100016;*通讯作者,E-mail:yurenjie617@sina.com)

新生儿窒息会导致多器官损害及功能障碍。窒息后心脏功能受到抑制,心输出量减少,进一步加重全身组织器官缺氧[1,2]。随着病情进展,缺氧、酸中毒的程度不断加重,心肌严重失代偿,灌注血流不能满足耗氧需要,心、脑、肾等器官呈相对缺血状态,最终发展为肾脏损害甚至坏死。本研究通过新生儿窒息肾脏损害的临床表现及肾功能、尿酶测定、肾血流超声等辅助检查,探讨窒息肾脏损害的早期诊断依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2016-01-01～2017-12-31在清华大学第一附属医院新生儿重症监护病房(NICU)住院的新生儿窒息患儿,排除先天性畸形者,纳入胎龄>37周、出生体质量>2 500 g的111例患儿进行本研究,其中男性67例,女性44例。

1.2 诊断

1.2.1 新生儿窒息诊断标准及分组 按照人民卫生出版社出版的第6版《新生儿复苏教程》之流程进行复苏,儿科医生参与Apgar评分。新生儿窒息诊断标准:采用Apgar评分,轻度窒息指生后1 min Apgar评分4-7分,或1 min Apgar评分>7分但5 min或10 min Apgar评分≤7分;重度窒息指生后1 min Apgar评分0-3分,或5 min Apgar评分≤5分[3]。同时,生后检测脐动脉血pH值及碱剩余(base excess,BE),并监测脉搏氧饱和度。将重度窒息患儿进一步分为合并严重代谢性酸中毒组(pH≤7和/或BE≤-12 mmol/L)和非严重代谢性酸中毒组(pH>7且BE>-12 mmol/L)[4]。

1.2.2 拟定新生儿窒息肾脏损害的诊断 ①尿量<1 ml/(kg·h)持续24 h;②血及尿β2微球蛋白增高;③血尿素氮>7.14 mmol/L,肌酐>100 μmol/L;④尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶、尿β-D-半乳糖苷酶或尿视黄醇结合蛋白升高(均值±2s);满足前三项中任一项加第4项可诊断。

1.3 研究方法

比较轻度窒息组、重度窒息合并严重酸中毒组与非严重酸中毒组肾脏损害发生率、肾脏损害相关的临床表现及辅助检查。尿量的计算:入组患儿生后开始记录尿量至72 h,电子秤称量每次更换的尿不湿重量,若混有粪便,减去粪便重量。辅助检查包括:①肾功能:生后48 h采血检测肌酐及尿素氮,出生后5-7 d后复查。②生后48 h采血检测血、尿β2微球蛋白(β2M)、尿-N乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)和尿β-D-半乳糖苷酶(GAL)的改变。③肾血流:生后24 h内行肾血流超声检查,测量肾动脉血流参数，收缩期峰值速度(PSV(cm/s)、舒张末血流速度(EDV(cm/s)、阻力指数(RI)、及搏动指数(PI),7 d后复查。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 新生儿窒息肾脏损害的比例

111例窒息新生儿中,39例发生肾脏损害,占35.13%(39/111)。重度窒息组肾脏损害的比例[51.35%(19/37)]高于轻度窒息组[27.03%(20/74)],差异有统计学意义(χ2=6.404,P=0.011)。严重酸中毒组中肾脏损害比例[41.67%(5/12)]与非严重酸中毒[56.00%(14/25)]相比,差异无统计学意义(χ2=0.667,P=0.414)。

2.2 临床表现

临床表现以尿量减少为主要表现,轻度窒息组中24 h尿量为(1.58 ±0.81)ml/(kg·h),重度窒息合并严重酸中毒组24 h尿量为(0.75 ±0.58)ml/(kg·h),重度窒息非严重酸中毒组24 h尿量为(1.32 ±0.87)ml/(kg·h)。轻度窒息中持续24 h尿量少于1 ml/(kg·h)的10例[13.51%(10/74)],重度窒息合并严重酸中毒组11例[44%(11/25)],重度窒息非严重酸中毒组4例[33.33%(4/12)],差异有统计学意义(χ2=10.845,P=0.004)。

轻度窒息组24 h及7 d蛋白尿和血尿与重度窒息组比较,差异无统计学意义(P>0.05,见表1)。轻度窒息组中无肾功能衰竭病例,重度窒息组有3例肾功能轻度衰竭。

2.3 新生儿窒息肾脏损害的肌酐、尿素氮比较

生后48 h 时轻度窒息组、重度窒息合并严重酸中毒组与重度窒息非严重酸中毒组Cr水平比较,差异有统计学意义(P=0.001);重度窒息合并严重酸中毒组的BUN水平高于重度窒息非严重酸中毒组和轻度窒息组(P=0.000)。出生后7 d三组的Cr和BUN较48 h均明显改善,但重度窒息合并严重酸中毒组中Cr和BUN仍高于其余两组,差异有统计学意义(均P<0.01)。

表1 不同窒息程度新生儿蛋白尿和血尿发生率比较 例(%)Table 1 Comparison of incidence of proteinuria and hematuria in neonates with different levels of asphyxia cases(%)

表2 不同窒息程度及酸中毒程度新生儿的肾功能比较Table 2 Comparison of renal function in neonates with different levels of asphyxia and

与轻度窒息组比较,*P<0.01;与非酸中毒组比较,#P<0.01

进一步通过ROC曲线寻找最佳的肾脏损害指标BUN和Cr诊断界限值,结果显示BUN值为5.08 mmol/L时,曲线下面积(AUC=0.663)最大,敏感度50.5%,特异度76.7%;Cr值为97.85 μmol/L时,曲线下面积(AUC=0.771)最大,敏感度56.3%,特异度99.92%(见图1)。

图1 BUN和Cr诊断肾脏损害的ROC曲线图Figure 1 ROC curve of BUN and Cr in diagnosis of renal damage

2.4 新生儿窒息肾脏损害的血、尿β2微球蛋白及尿酶比较

生后48 h三组血、尿β2微球蛋白(β2M)水平比较,差异有统计学意义(P<0.05),重度窒息合并严重酸中毒组的血、尿β2M水平高于重度窒息非严重酸中毒组和轻度窒息组(P分别为0.004及0.019);但是重度窒息合并严重酸中毒组NAG与GAL较非严重酸中毒组和轻度窒息组虽有上升趋势,但组间比较,差异无统计学意义(见表3)。

2.5 不同窒息程度新生儿的肾血流比较

肾血流检查显示,轻度窒息组、重度窒息合并酸中毒组及重度窒息非严重酸中毒组患儿的双肾收缩期峰值血流均低于正常对照组(选择同期入院的以入量不足为主要原因的新生儿高胆红素血症患儿的肾血流检测值为正常对照),但是只有重度窒息合并酸中毒组中左肾收缩期峰值血流与对照组相比,差异有统计学意义(P<0.05),其余指标,包括左侧PSV、EDV、左右双侧RI、PI组间比较差异无统计学意义(见表4)。

表3 不同窒息程度及酸中毒程度新生儿的血、尿β2M、NGA、GAL比较Table 3 Comparison of blood and urine β2M, NGA and GAL in neonates with different levels of asphyxia and

与轻度窒息组比较,*P<0.01;与非酸中毒组比较,#P<0.05

表4 不同窒息程度及酸中毒程度新生儿的肾血流结果比较Table 4 Comparison of renal blood flow results in neonates with different levels of asphyxia and acidosis

与正常对照组比较,*P<0.01;PSV:收缩期峰值血流;EDV:舒张期末血流速度;RI:阻力指数;PI:博动指数

3 讨论

3.1 新生儿窒息严重程度与肾脏损害的关系

当窒息缺氧时,为了保证脑、心脏等重要器官的血供,肾脏、胃肠道、皮肤等非重要器官血管收缩,导致机体各脏器因缺血缺氧及再灌注而发生不同程度的功能损伤,窒息新生儿约70%合并不同程度的脏器损伤,其中肾损伤发生率最高,为50%-70%,多于中枢神经系统及其他脏器的损伤[2],因而窒息发生后对肾脏的损伤很大,往往先于脑损害。重者可发生肾功能衰竭、甚至危及生命,故对窒息后肾脏损害的早期诊断、及时治疗、疗效评价及预后判断尤为重要。但是由于近年来窒息复苏技术的提高以及窒息后早期应用利尿剂治疗,少尿表现不明显,窒息肾损害的发生率已有明显下降,而且肾损害往往较轻,可随病情的好转而自行恢复[5],本研究发现窒息患儿肾损害发生率为35.13%,与国内外文献报道相似[5-9]。

3.2 新生儿窒息肾损害的临床特点

窒息引起肾功能损害的轻重程度不一,表现为尿量减少,持续24 h以上,尿蛋白阳性,肾功能下降,绝大多数肾损害是可逆的[5]。在病理上,窒息后轻度肾损害表现为间质充血或小灶性出血,重度则出现急性肾小管坏死、大量肾实质出血及髓质坏死。诊断上仍要强调记录尿量来评估肾损害的程度。本次研究中窒息患儿肾损害的表现仍然以少尿为主要表现,共有25例患儿出现少尿,其中轻度窒息组10例,重度窒息组15例,提示窒息患儿出现上述少尿情况要警惕肾脏损害,及时完善相关的辅助检查,结合缺氧病史,及时诊断及治疗。

3.3 新生儿窒息肾脏损害的肾功能特点

BUN是蛋白质代谢产生的氨在肝脏经鸟氨酸循环生成的终产物,经肾小球滤过,大部分随尿排出,小部分被肾小管重吸收入血,窒息缺氧时,肾小球滤过率(GFR)及尿量下降,Scr升高、清除率下降。是肾小球功能减退较好的检测指标。但BUN也会受机体蛋白的摄入量、分解水平、肾血流等因素的影响。由于肾脏代偿功能较强,当60%-70%肾单位功能受损时,BUN才高于正常,敏感性较差,然而,目前检测血BUN、肌酐仍然是诊断新生儿肾功能最基本和常规的项目。本次研究中窒息患儿BUN及肌酐均下降,但是重度窒息合并严重酸中毒组中均明显升高,与非严重酸中毒相比,差异有统计学意义,提示肾功能监测在窒息后肾脏损害仍具有重要作用。通过ROC统计计算可以寻找肾脏损害指标BUN和Cr最佳的诊断界限值。本研究中只有重度窒息组有3例出现轻度肾功能衰竭患儿,可能与新生儿复苏项目的开展,国内重症窒息的发生降低有关。

3.4 新生儿窒息肾脏损害的尿酶特点

临床上常以氮质血症及血肌酐升高作为诊断窒息肾脏损害的实验室指标,但敏感性不够高。近年来,普遍认为测定β2微球蛋白能敏感地检出肾小球滤过率下降(血β2微球蛋白升高)及肾小管重吸收功能障碍(尿β2微球蛋白升高)[10],此后又开展尿氨基葡萄糖苷酶(NAG)、半乳糖苷酶(GAL)及尿视黄醇结合蛋白检测,均对肾小管功能损害的检出有一定意义,其敏感性高[11]。

本研究39例新生儿窒息肾脏损害患儿中,血、尿β2微球蛋白均有升高,窒息程度越重、脐血酸中毒越严重,其值越高,提示血、尿β2微球蛋白对诊断肾脏损害有重要意义。

尿氨基葡萄糖苷酶(NAG)、半乳糖苷酶(GAL)及尿视黄醇结合蛋白,均对肾小管功能损害的检出有一定的意义,当新生儿窒息致肾小管上皮细胞缺血缺氧损伤时,肾小管上皮细胞肿胀、坏死、细胞膜通透性增加,大量NAG排入尿中,但此时肾小管重吸收功能却大大下降,最终导致尿中NAG含量明显增高。因此测定尿NAG活性是反映窒息新生儿早期肾小管功能改变的敏感性指标之一。有研究发现,窒息新生儿生后数小时已出现NAG升高,且重度窒息时NAG升高较轻度窒息程度重[12]。本研究中随着患儿窒息严重程度及酸中毒程度的增加,NAG及GAL均有升高趋势,但无统计学意义,提示仍要进行进一步研究以明确。

3.5 新生儿窒息后肾脏损害的彩色多普勒超声特点

肾动脉彩色多普勒超声直流成像术的临床应用也为评价窒息后肾功能提供了一个无创、方便的手段。窒息后,其肾脏血流动力学也会受到影响,表现为肾动脉血流速度及肾血流量均降低,肾血管阻力升高[13]。研究结果显示窒息后肾血流速度减慢,肾血管阻力升高,但非严重酸中毒组中,收缩期峰值血流及舒张末血流速度与正常对照组相比,差异无统计学意义。

综上,新生儿窒息后可发生肾脏损害。结合脐血pH值判断窒息严重程度,临床上应重视临床表现,完善辅助检查,尽早诊断并治疗。