CyclinD1阴性的消化道套细胞淋巴瘤1例

翟春颖,马 超,徐耀华

(北京市普仁医院消化科,北京 100062;*通讯作者,E-mail:zcy_smile@126.com)

套细胞淋巴瘤(Mantle cell lymphoma,MCL)是一种小B细胞非霍奇金淋巴瘤,因其肿瘤细胞在淋巴节内呈套区生长模式及伴有染色体t(11;14)(q13;q32)异常而被世界卫生组织(WHO)造血与淋巴组织分类归为一种独立的疾病。MCL发病率占非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)的6%,北美年发病率1/10万[1],西欧年发病率(1-2)/10万[2]。大部分MCL的临床表现早期多不典型,患者确诊时多已呈弥散性病变,处于Ⅲ-Ⅳ期。淋巴结多受累,其次是胃肠道,在消化道主要表现为淋巴瘤样息肉,并出现与之相关的胃肠道出血及腹痛症状。临床诊治过程中极易误诊为肠息肉病,目前国内对MCL的研究较少,现将北京市普仁医院收治的1例首诊于消化科的MCL病例报告如下。

1 病例报告

1.1 病例概况

患者,男,82岁,主因“间断腹泻1年,加重3 d”于2018年8月8日在普仁医院消化科住院,既往高血压病史10余年,平时服用氨氯地平治疗,血压稳定,无恶性肿瘤家族史。入院查体无阳性体征,全身浅表淋巴结未及肿大。入院后化验检查,血常规:白细胞4.91×109/L,中性比例41.3%,淋巴细胞比例46.1%,血红蛋白101 g/L,血小板138×109/L。生化:白蛋白30.3 g/L,ALT 7 U/L,AST 11 U/L,LDH 162 U/L,Crea 86 μmol/L。传染病检查:HBsAg阴性,HCV-Ab阴性,HIV阴性。血清肿瘤标记物:AFP 2.7 ng/ml,CEA 0.52 ng/ml,CA199为9.68 ng/ml,CA242为0.46 ng/ml,CA50为5.95 ng/ml,CA724为0.347 U/ml,CYFRA21 -1为2.28 ng/ml,SCC 0.70 ng/ml,NSE 12.52 ng/ml。免疫相关分子:IgG 18.01 g/L,IgA 2.95 g/L,IgM 1.01 g/L,C3为0.81 g/L,CRP 8.8 mg/L,ANA阴性,dsDNA<1 ∶10,SS-A阴性,SSB阴性,Scl-70阴性,ASMA阴性,pANCA<1 ∶10,ASCA-IgA 200 RU/ml(阳性),ASCA-IgG 52 RU/ml(阳性)。TB-spot阴性。便常规3次:潜血阳性,便中未找见结核分枝杆菌,便培养未培养出志贺氏和沙门氏菌。痰中未找到结核分枝杆菌。

1.2 结肠镜检查

患者于2018年8月14日第一次行结肠镜检查,见乙状结肠肠腔狭窄,肠道准备不成功,无法继续进行。2018年8月22日行第二次结肠镜:内镜进至回肠末端20 cm,见散在多发息肉样隆起,大小形状不一,回盲瓣旁可见一息肉样隆起,表面光滑,升结肠至降结肠各可见散在0.5 cm×0.5 cm至1.0 cm×1.0 cm息肉样隆起,乙状结肠距肛门20 cm可见一处息肉样肿物(约4.0 cm×5.0 cm),阻塞肠腔,表面凹凸不平,可见充血糜烂,易出血,结肠腔明显狭窄,镜身勉强通过,乙状结肠及直肠另可见散在糜烂充血,略隆起,直肠距肛门18 cm可见一处约0.4 cm浅小圆形溃疡,附着白苔,边界清晰,分别于上述病变处取活检,内镜图片见图1。

1.3 影像学检查

腹部加强CT:左上腹小肠及回盲部局部肠壁增厚,增强扫描未见明显异常强化,考虑炎症可能。腹部超声:脾脏增大,厚约5.3 cm。胸部CT:纵隔内多发淋巴结肿大。小肠造影:回肠中远段肠管内多发小息肉样改变。全身浅表淋巴结超声:双颈部淋巴结可见,最大为1.5 cm×0.4 cm。

1.4 病理检查

2018年8月29日普仁医院病理结果：回肠末端、盲肠、降结肠、直乙交界及直肠黏膜重度慢性炎症,大部分黏膜腺体破坏,局部可见坏死及渗出,固有层大量淋巴细胞浸润,高度可疑克罗恩病。升结肠黏膜组织重度慢性炎,局部可见坏死,急性隐窝炎,固有层大量淋巴细胞浸润(见图2,3)。免疫组化:回肠末端,Bcl-2( + +),Bcl-6(灶 +),CD20( + +),CD21( + +),CD23(灶 +),CD3( + +),CD45RO( + +),CD5( + +),CD79a( + +),Ki-67( +20%);直乙交界:LCA( + +),Bcl-2( + +),Bcl-6( -),CD20( + +),CD21( + +),CD23(灶 +),CD3( +),CD45RO( +),CD5( +),CD79a( + +),Ki-67( +20%),CD10( -)。

图1 套细胞淋巴瘤患者结肠镜检查结果

2018年9月14日友谊医院病理科会诊:黏膜固有层见大量中等偏小淋巴细胞浸润,细胞形态一致,CyclinD1-,SOX11+(见图4),考虑套细胞淋巴瘤,FISH检测:无t(11;14)(q13;q32)染色体异常。

图2 病理检查可见黏膜固有层大小一致的淋巴细胞浸润(HE染色,×10)

图3 病理检查可见黏膜下层淋巴小结结构消失(HE染色,×4)

图4 免疫组织化学染色SOX11阳性(免疫组织化学染色,×200)

1.5 患者的治疗方案及随访情况

诊断明确后请血液科会诊建议患者行美罗华+CHOP方案化疗,但家属考虑患者年龄大,对全身化疗耐受程度差,拒绝进一步治疗出院。患者院外吃无渣饮食联合肠内营养剂,以及肠道益生菌等。生活基本自理,期间无腹痛、便血等表现,无肠梗阻发生。出院2月患者突发胸痛,发生急性心肌梗死,再次入我院2 d死亡。

2 讨论

MCL起源于淋巴结滤泡套区内的小B细胞,因其独特的生物学特征,被WHO作为一类独立的疾病并命名。MCL的诊断依据病理学、免疫表型、细胞遗传学的检查结果。

MCL的临床表现多样。研究表明,MCL最主要的症状是腹痛、腹泻和便血[3]。体重下降、夜间盗汗和疲乏也比较常见。MCL多见于老年男性,男性发病率占65%,平均发病年龄为63岁,起病时多为疾病晚期,常侵犯骨髓、脾、外周血及胃肠道。Matutes等[4]报道75% -100%的患者表现有广泛的淋巴结累及,淋巴结外发病率也较高,包括骨髓浸润(60% -70%),脾脏浸润(33% -75%),肝脏浸润(35%),胃肠道累及(15% -40%)。MCL主要侵犯消化道的部位包括回盲部(35.7%),回肠(20.3%)[5]。

MCL的明确诊断在于内镜检查和病理组织学分析,其典型的内镜下表现是消化道黏膜中散在的结节或息肉样隆起,病变之间可以有或无正常的消化道黏膜。因此MCL也被称为淋巴结样息肉病(multiple lymphomatous polyposis,MLP)。病理组织学可见淋巴瘤细胞多位于初级滤泡套区,似有早期生发中心,细胞形态小至中等,有裂,核形不规则,核仁不明显。免疫表型主要为CD5( +)、CD10( -)、CD19( +)、CD20( +)、CD22( +)、CD23( -)、CD79( +)等,CyclinD1在多数MCL中存在高表达,而在其他小B细胞淋巴瘤中多不表达,因此,CyclinD1可用于MCL与其他类型淋巴瘤的鉴别诊断。但CyclinD1并不是在所有MCL中均为高表达。何鸿鸣等[6]的研究发现CyclinD1在MCL中的表达率为87.2%。对于临床高度可疑,但CyclinD1阴性的病例,MCL最有价值的诊断指标为免疫荧光杂交技术(FISH)检测t(11;14)(q13;q32)染色体异常。

本文报道的少见MCL,患者为老年男性,慢性病程,主要表现为腹痛、腹泻,消化道少量出血,伴有疲乏、体重下降等。结肠镜检查发现回肠及全程结肠散在息肉样改变,此时需要鉴别的疾病包括:克罗恩病、肠结核、家族性腺瘤性息肉病以及肠淋巴瘤等,最终依靠组织病理学检查得到确诊。10%的MCL缺乏CyclinD1的表达和t(11;14)(q13;q32)移位,这给诊断带来了困难,但在超过90%的MCL患者中有SOX11表达,并且在CyclinD1阴性和无t(11;14)(q13;q32)移位的MCL患者中能够检测到SOX11表达[7]。He等[8]的研究表明MCL患者肿瘤标本中SOX11表达的阳性率高于对照组。Beekman等[9]的报道也表明SOX11在CyclinD1阴性的MCL中高表达,具有临床诊断价值。本例患者,病理组织学检查CyclinD1阴性,FISH未检测出t(11;14)(q13;q32)染色体异常,属少见套细胞淋巴瘤,是依据SOX11确诊。

MCL表现形式多样,内镜下的表现可类似炎症性肠病、感染性病变或良性肿瘤。显微镜下可见小到中等大小、单一的淋巴细胞增生,没有明显细胞学异型性,易误诊为淋巴组织反应性增生。本例患者最初误诊为克罗恩病,活检提示黏膜重度慢性炎症,大部分黏膜腺体破坏,局部可见坏死及渗出,固有层大量淋巴细胞浸润。因此对于内镜及病理难以诊断的病变,还需进行必须的免疫组织化学甚至基因检查以明确诊断。总之,临床医生应加强对消化道疾病的认识,对于临床上疑诊胃肠道MCL的患者应积极进行免疫组织化学检查,做到尽早诊断,尽早治疗。