卵巢过度刺激综合征的预防策略

姚 禹，闫 阳

（郑州大学医学院，河南 郑州 450052）

卵巢过度刺激综合征(OHSS)体外受精(IVF)期间超促排卵治疗过程中出现的一种医源性并发症，其发生与用药类型、剂量、治疗方法、疗效长短、患者本身对药物的反应差异等密切相关。根据相关报道[1]，卵巢过度刺激综合征发生率为1～14%，重度患者可达0.5%～2%。OHSS的发病机制可能与多种炎性介质和炎性细胞因子有关，特别是卵巢肾素原-肾素-血管紧张素系统的激活，血管渗透因子、血管内皮生长因子、白介素-6、胰岛素样生长因子、转化生长因子α和β、成纤维细胞生长因子等。此外，hCG激活RAS，这在患OHSS妇女的卵泡液中的高活性肾素中证实。在OHSS患者中，毛细血管增生，通透性增加，出现体液外渗、腹水等。

OHSS严重程度应根据一个标准化的分类方案进行分级。根据英国皇家妇产科医师学会提示，卵巢大小与OHSS严重程度不一定有相关性，因为卵巢大小在辅助生殖过程中受到卵泡抽吸术的影响。有任何极危重表现的OHSS患者应该按下述标准进行分类[2]。

OHSS的预防是基于其预测。没有一种方法可以完全避免OHSS。OHSS主要危险因素包括年龄低于35岁、低BMI、多囊卵巢综合征（PCOS）、有患OHSS既往史。日触发大量的生长卵泡（卵泡数量＞ 14个，直径为11 mm）合并血清雌二醇大于4000 ng/L被认为是OHSS显著的危险因素。最近研究表明，GnRH降调方案可增加患者对促性腺激素的敏感性，使OHSS的发生率增高，因此认为GnRH降调方案也是OHSS的一个危险因素。另有文献报道基础卵巢体积大、窦卵泡数目（AFC)多与OHSS的严重程度有关。

美国生殖医学协会在《中重度卵巢过度刺激综合征的预防和治疗的临床指南》将OHSS预防分为A、B和C三级（A级为有绝对可信证据推荐或反对、B级为有相对可靠证据支持或反对、C级为支持或反对的证据都不足够）[3]。本文在评估和监测住院患者OHSS、各种药物和医疗策略的临床和生化途径时，也将收集的证据进行了分级。

1 一级预防

OHSS的一级预防是根本，主要是谨慎使用促排卵药物，但这也可能导致临床妊娠率的降低。

1.1 早期生物预测标志物的监测

Broer等人对现有文献进行了系统的回顾和meta分析得出结论：AFC和AMH的组合是预测卵巢过度刺激（COS）可能性的最佳生物标志。我们可利用AFC和AMH来为患者量身定制最合适的FSH剂量的方案[4]，在《中重度卵巢过度刺激综合征的预防和治疗的临床指南》中被划分为B级证据。窦卵泡计数（AFC）可指示现存卵泡的数量，在育龄期可以平稳地减少。其减少的程度可以指示始基卵泡池的大小[5]。抗苗勒氏管激素（AMH）主要由窦前卵泡和小窦卵泡分泌。它和AFC密切相关。当基础AMH浓度高于3.5 ng/ml时，则预示着卵巢高反应性。因此对于这种卵巢高反应性患者，可给予较为温和的刺激以避免卵巢过度刺激[4、6]。B级证据也包括PCOS、高雌二醇峰值、多个卵泡发育及获卵数目，其界值分别为发育卵泡为25个，雌二醇峰值＞3500 pg/mL，获卵数为4枚。

分类级别 症状/体征轻度 腹胀轻度腹痛卵巢大小＜8 cm中度 中度腹痛恶心（伴或不伴呕吐）超声证实有腹水卵巢的大小为8～12 cm腹水（伴或不伴胸水）重度 少尿（＜300 ml /d 或＜30 ml/h）红细胞压积＞ 0.45低钠血症（钠＜135 mmol/l）低渗透压（渗透压＜282mOsm/kg）高钾血症（钾＞ 5 mmol/l）低蛋白血症（血清白蛋白＜35 g /l）卵巢的大小＞ 12 cm极重度 张力性腹水/大量胸水红细胞压积＞ 0.55白细胞计数＞ 25 000 /ml少尿/无尿血栓栓塞ARDS

此外最新研究表明，触珠蛋白、纤维蛋白原和脂蛋白脂肪酶在OHSS中具有较高的敏感性和特异性，它们可能作为PCOS患者发生OHSS的有效早期生物预测标志物[7]。

1.2 排卵诱导方案

OHSS的风险应根据历史、体检、超声结果和AFC来评估。患有PCOS患者OHSS风险较高。对于PCOS患者排卵诱导，应用最低的促性腺激素剂量。Step-up方案被认为优于step-down方案。在升压方案中，以低剂量促性腺激素（75 IU）开始诱导排卵。14天后，只有当卵巢反应适当，且直径大于10毫米的生长卵泡尚未发育时，才能适当增加促性腺激素的剂量，直至至少产生1个超过18毫米的滤泡。

1.3 二甲双胍

最近有研究表明：若要实质性地降低中度至重度OHSS的发生率，不能仅将hCG替换成GnRH激动剂，二甲双胍在刺激周期中被使用以降低中度至重度OHSS发生率的作用将不可替代[2]。同时最近的Cochrane评价，基于8个随机对照试验798例，也得出结论：二甲双胍显著降低了63%的OHSS的风险，并增加临床妊娠率，且对活产率没有影响。推荐在COS前至少2个月使用二甲双胍以防止OHSS，每日剂量在1000和2000 mg之间。

1.4 芳香酶促排卵抑制剂

最新的研究表明，相比于使用小剂量的阿司匹林，高选择性芳香化酶抑制剂来曲唑降低早发型中度至重度OHSS的发生率的作用更加突出，尤其是在高危妇女人群中其作用更加明显。其机制可能是通过溶黄体效应而并非通过调节VEGF来降低血清雌二醇浓度[8]。

1.5 促性腺激素释放激素激动剂GnRHa替代hCG诱导方案

促性腺激素释放激素激动剂GnRHa可以诱导较短周期的促性腺激素激增(24～36 h)。大量的研究表明相比起用hCG触发，虽然两者所得的妊娠成功率大致相同，但是GnRHa可以实质性地减低OHSS的风险[9]。hCG的半衰期超过24小时，而GnRHa不仅半衰期比hCG短，还可以诱导足量的LH使卵泡成熟。此外使用GnRHa能显著地降低VEGF的mRNA转录水平和卵泡液中其他血管活性因子的表达，相比起黄体滑行的方法已经有了较有意义的结果[10]。另据研究报道在体外受精中使用GnRHa实际上消除了高危妇女在胚胎冷冻技术中发生OHSS的风险[11]，因此推荐使用GnRHa诱导联合冷冻胚胎的方法来降低OHSS的发生率[12]。

1.6 使用促性腺激素释放激素拮抗剂

最新的Cochrane meta分析表明，相比于单纯限制使用促性腺激素释放激素激动剂，OHSS的高危患者在接受促性腺激素拮抗药方案后，中度和重度OHSS的发生率将会更低。此外，最新的研究表明，GnRH拮抗剂预防OHSS的方案适用于年龄低于40岁且首次接受体外受精的妇女[2]。

2 二级预防

对COS有较大反应的患者应该实行二级预防措施。原则是减少或避免hCG黄体支持（黄体滑行）、降低血管活性因子的生成或者生理活性并且适时终止妊娠。

2.1 胚胎的冷冻保存

有OHSS发病迹象的患者可以实施冻融胚胎移植，以避免由于妊娠早期高水平内源性hCG刺激所导致的迟发型OHSS。根据最近的研究报告，预防OHSS最有效的方法是使用GnRHa触发，然后冷冻所有胚胎[13]。Edson Borges的研究也支持这一观点：冷冻所有胚胎不仅降低OHSS的发生率而且能够提高妊娠率和胚胎种植率，因此推荐使用GnRHa诱导联合冷冻胚胎的方法来降低OHSS的发生率[14]。

2.2 钙

Naredi和Karunakaran报道，钙输注能防止严重OHSS，但观察到的效果并不比卡麦角林的更大。据推测，钙剂能够抑制肾素的分泌从而降低血管紧张素Ⅱ的合成，从而减少血管内皮生长因子产生。在一项针对200名高危OHSS人群的研究中，钙剂注射组的OHSS发生率仅为7%，远低于生理盐水对照组的23%（P=0.002），且妊娠率不受影响[15]。将钙剂注射与卡麦角林的效果进行比较，将202个OHSS高危女性随机分组，一组（98例）从扳机日给予卡麦角林0.5 mg/d，连服8 d，另一组（104例）取卵日起钙剂静滴，连用4 d[16]。钙剂组有9例发生了OHSS（9.2%），卡麦角林组有16例发生了OHSS（15.4%），钙剂组倾向于更好地预防了OHSS的发生，但差异尚无统计学意义。对于加用克罗米芬能否降低OHSS的发生率，目前有少量研究发表且结论不一。

2.3 多巴胺激动剂(卡麦角林)

卡麦角林是一种多巴胺激动剂，成功地减少中度OHSS(OR=0.38，95%CI=0.19-0.78)的发病率,对临床妊娠率和流产率没有显著影响。2013年10月28日～2015年7月31日，在开罗一所大学医院的IVF单元进行一组随机对照试验。接受IVHS/ICSI认为有OHSS风险的患者被随机分配到滑行，卡麦角林或联合滑行和卡麦角林，以此评估OHSS发生率和程度。根据每个协议分析数据。结果显示联合组早期OHSS发生率最低（P=0.002）。即与单独使用任何一种治疗相比，联合滑行和卡麦角林与较低OHSS率相关[17]。此外，研究表明，卡麦角林可降低红细胞压积、血红蛋白、腹腔积液量和中度OHSS率，并且对雌二醇水平无影响。同样，由唐等人的Cochrane综述得出结论，尽管卡麦角林无法预防严重的OHSS，但它可有效地降低中度OHSS的发病率，对临床妊娠率和流产率没有显著影响。因此，建议从hCG触发当天开始口服卡麦角林，剂量为每天0.5毫克，服用8天。

2.4 穿刺抽吸胸腹水和卵泡液

在OHSS患者中，大量腹水压迫肾脏，使肾静脉回流受阻，当持续少尿、肾功能受损、呼吸困难或严重不适时，需放腹水。近年有学者认为通过抽吸胸腹水和卵泡液，可降低多种炎性介质和炎性因子在浓度，降低血管通透性，从而促进病情康复。河北邢台某医院选择该院2015年3月～2018年4月期间收治的重度卵巢过度刺激综合征患者69例参与研究，根据治疗方法差异划分为1组和2组，1组共计纳入30例，接受常规治疗，2组共计纳入39例，接受穿刺抽吸等治疗方法，对比两组患者的临床疗效。结果显示2组住院时间缩短，P＜0.05，有统计学差异，妊娠结局和并发症情况组间无显著差异[18]。

3 结 语

OHSS的发病机制虽未完全明了，但早期发现OHSS高危因素并根据其早期生物预测指标制定个体化促排卵方案，对有效预防OHSS发生具有重要作用。而在出现OHSS后，应根据患者临床表现、实验室检测指标与超声诊断结果明确OHSS分级，采取针对性治疗，以此提高OHSS治疗效果及ART成功率。由于治疗OHSS方案的复杂性和其他药物的混杂，低剂量hCG、克罗米芬、支持扩容剂用于预防和治疗OHSS的证据不足(C级证据)。因此，仍需更大样本量以及后续随访来佐证联合多重方法预防OHSS的有效性。