基于文献的药物性肝损伤流行病学分析*

王 静 马园园 刘成海,2,3 陶艳艳,3△

1上海中医药大学附属曙光医院肝病研究所 (上海，201203) 2上海市中医临床重点实验室 3上海中医药大学肝肾疾病病证教育部重点实验室

药物性肝损伤(DILI)是临床上最常见的药物不良反应之一，且发生率逐年升高。我国DILI的临床研究不足，为深入了解今年来国内DILI的流行病学特征，笔者对国内1998年至2018年之间发表的相关文献进行回顾性分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献来源与检索方法 本研究选择包括中国知网、维普网、万方中文文献数据库，以“药物性肝损伤、药物性肝炎、药物性肝损害”为关键词进行全文或主题词检索1998年1月至2018年12月国内发表的相关文献。检索方法及流程见图1。

图1 文献筛选流程图

1.2 研究方法 下载所有DILI 原始的相关文献。删除病例数<10例的文献，筛去相同研究机构在同一时间段重复报道的文献、数据不全及无法统计的病例(未记录性别、年龄、致病药物) 以及综述类、述评类文献，剔除特殊人群的回顾性研究(如老人、儿童、孕妇等) 。对入选文献进行数据录入，所提取的数据包括：文章发表时间、作者及单位、DILI 病例数及患病时间、患者性别、年龄、临床分型、临床表现以及预后等项目。

1.3 诊断与分型标准 按照医学科学国际组织委员会的标准进行诊断与分型，可分为4种类型[1]：①肝细胞损伤型：血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)≥3倍正常值上限，且 R≥5(R=ALT超过正常值上限倍数/ALP超过正常上限值倍数)；②胆汁淤积型: 血清碱性磷酸酶(ALP)≥2倍正常值上限，且R≤2; ③混合型：血清ALT≥3倍正常值上限，ALP≥2倍正常值上限，且R=2～5；④肝血管损伤型：此类型DILI相对少见，发病机制尚不清楚，靶细胞可为肝窦、肝小静脉和肝静脉主干及门静脉等的内皮细胞。

1.4 预后标准 预后判断标准：按照美国胃肠病学学会制定的标准[2]。①治愈：临床症状、体征完全消失或明显改善，总胆红素( TBIL) 、ALT、γ-谷氨酰转移酶(γ-GT)、ALP等肝功能指标降至正常范围；②好转：临床症状缓解，肝功能指标较前下降50%以上；③未愈：症状体征无改善，肝功能指标改善不明显或病情加重；④死亡。

1.5 统计学方法 将所有数据录入Excel中进行数据汇总分析。数据均以例数(n)和百分比(%)录入。其中引起DILI的药物种类根据《新编药物学》第17版的分类标准进行统计，抗微生物药包括抗菌药、抗病毒药 、抗寄生虫药；因抗结核药本身病例较多且有较强的专科属性，故单列一组；中药由于缺乏统一的分类标准，且患者服用多为复方制剂，原始文献中也很难确定具体由哪一味中药所致，或者某几味药综合作用所致，所以只能按照原始文献提供的信息将中药分为中成药和中药汤剂两大类来进行统计分析。此外，由于原始文献中所记录的具体某一味中药信息不全，所以只能按照文献中提到的药物频次来进行统计分析。

2 结果

2.1 检索结果 共检索出DILI原始文献1 347篇，按排除标准，排除876篇。其中病例数< 10例的文献281篇，特殊人群(儿童、孕妇、老年人)病例168篇，个例报道259篇，重复报道的98篇，数据不全70篇。最终纳入符合纳入标准的文献471篇。累计病例53 317例。其中男26 641例 ( 49.97%) ，女26 676例( 50.03%) ，男女比为1∶1 。

2.2 患者年龄分布 发生DILI的最小年龄为2个月，最大年龄为93岁。共有444篇文献记录了各年龄段的患者人数，其中有327篇(327/366)文献报道的患者平均年龄>40岁。但由于各篇文献中年龄分层标准不同，有按每10岁、每20岁；小于或者大于某年龄；直接按照青年、中年、老年来进行分层，所以难以综合统计每个年龄段的确切人数，再加上缺乏年龄分层中的用药种类信息和临床分型，所以难以对某个年龄段的流行病学进行统计分析。

2.3 临床分型 有292篇文献(35 163例)按急性DILI国际通用标准分型，其中肝细胞损伤型21 061例(59.90%)、其余依次为胆汁淤积型7 271例(20.68%)、混合型6 831例(19.42%)，统计显示在临床中以肝细胞损伤性居多。另有4篇(423例)文献按CIOMS修订的DILI的判断标准分型，其中肝细胞损伤型217例，胆汁淤积型106例，混合型88例，肝血管损伤型12例。有11篇文献(1 356例)按照DILI的病程进行分型，其中急性DILI 1 123例，慢性DILI共233例。还有164篇文献(16 375例)未进行临床分型。

2.4 基础病史 共40篇4 420例记录了患者的具体情况，见表1。

表1 4 420例患者的基础疾病 [n(%)]

2.5 导致DILI的药物类别及例次 见表2。 有45篇文献记录了中成药致DILI例数为911例；其中排名前6位的疾病：皮肤病用药322例次、风湿及关节病用药299例次、消化病用药100例次、心脑血管病用药97例次、肿瘤病用药70例次，乳腺病用药为51例次。肾病糖尿病用药均有涉及。45篇文献中提及到的中成药有壮骨关节丸、疳积散、复方青黛丸、雷公藤多甙片、仙灵骨葆胶囊、骨康胶囊、六味壮骨颗粒、火把花根片、逍遥丸、牛黄解毒片、消核片、六神丸、大活洛丹、舒筋活血丸等。46篇文献记录了中药汤剂的例数为973例。其中前4位疾病类型：皮肤病279例、妇科疾病196例、骨关节病119例、胃肠疾病72例。

表2 致DILI的药物种类及例次 [n(%)]

文献提到的中药饮片中何首乌所占比例最大，为182例次；雷公藤次之，为96例次；土三七、黄药子紧随其后，分别为45例次、20例次；蜈蚣粉和大黄均为12例次，苍耳子10例次，其余药物依次为补骨脂、天花粉、半夏、防己、川楝子、柴胡、木通、虎杖、白果、桑寄生等。这些药物致DILI的报告，大多数没有系统的流行病学研究。因此，多数情况下，有关中草药导致的DILI均无法进行更进一步的分析。

2.6 临床表现 见表3。有117篇文献25 095例患者报道了临床表现、症状和体征，主要有乏力、纳差、腹胀、恶心、厌油、皮疹、发热、瘙痒、黄疸、关节疼、肝脾肿大、腹水等，部分患者仅仅肝功能异常，无明显症状与体征。患者通常兼见多个临床表现，所以构成比总和>100%。

表3 DILI患者常见的临床表现及构成比 [n(%)]

2.7 DILI患者的预后 有385篇文献记录了41 362例患者的预后信息，其中治愈22 354例(54.04%) ，好转15 827例(38.26%)，无效、自动出院或预后不详的患者2 415例(5.84%) 、死亡766例(1.85%)。患者大多预后良好。

3 讨论

DILI是指处方或非处方化学药、生物制剂、传统中药、天然药、膳食补充剂、保健品及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[2，3]。虽然DILI的发病率在逐年上升，但在一般人口中它的发病率还是较低，因此真正的流行病学很难统计。法国和冰岛的数据表明，DILI的发病率分别约为每年13.9/100 000和19.1/10 000[3,4]；2017年美国药物致肝损伤网络( DILIN)的一项基于人群的前瞻性研究，研究显示每10万居民有2.7人患DILI，该研究仅基于特拉华州的胃肠病学监测，其实DILI的发病率可能更高[5]；目前我国报道的DILI主要来源于相关医疗中心的住院或门诊患者[6,7]，由于缺乏大规模的流行病学资料，DILI在我国一般人群中的发病率并不能准确统计。通过国家卫计委公布的全国每年住院人口总数和全国人口基数来估算，我国普通人群 DILI 发生率应不低于24.20 /10 000[9]。DILI发病率逐年上升的原因：第一，我国人口基数大，药物种类繁多；其次，人们经常应用传统中药、天然药、膳食补充剂、保健品等非处方药或不按规定剂量滥用；第三，医护人员和公众对药物安全问题认识不足。此外，又由于不同地区、不同种族药物代谢酶的基因多态性以及各地药物种类、用药习惯(剂量和疗程)、不良药品反应报告制度执行力的差异等[9]，使得DILI的种类和发病率可能存在地区差异[6,7,10]。

3.1 患者性别、年龄、基础疾病与DILI的关系 国外有研究指出由传统中药等导致的肝损伤女性患者更常见[11]，在瑞典的一项关于DILI的研究中，女性占比46%；西班牙有报道显示，1994～2007年发生的DILI患者中女性占49%[12]；最近，潘晨等[13]对我国2014～2018年发表的文献进行统计分析，结果显示男女患者比为1∶1.04，女性略高于男性，均与本研究结果基本一致。朱云[14]通过对2 035 例DILI患者的临床分析可知，患者的平均年龄为(40±15岁)，任张青等[15]的研究亦显示DILI多见于40岁以上的中年患者。本文结果表明，本研究患者的平均年龄>40岁可能与我国中老年人人群基数大有关。

吕釗敏等[16]报道携带乙型肝炎病毒(HBV)或既往患有肝病会增加发生DILI的可能性，原因可能是HBV引起肝细胞损伤和肝脏自身功能下降有关。有研究显示糖尿病是某些药物(如扑热息痛)引起DILI的危险因素，且揭示糖尿病与DILI严重程度独立相关[17]。本研究表明，DILI患者中22.96%的患者有感染病史，其中结核病占14.8%，此外7.71%有基础肝病史。

3.2 用药种类与DILI的关系 在欧洲和北美的发达国家，非甾体抗炎药、抗感染药物、中草药和膳食补充剂是DILI的常见病因，其中对乙酰氨基酚是导致DILI的主要原因[17]。2013年周媛[19]研究发现抗结核类药物致DILI为第1位，占比为31.39%，其次为中药，占18.6%。但近年来我国引起DILI的药物种类发生了改变，多篇报道显示中药已成为引起DILI的主要原因[13,15,20]。本研究结果显示中药导致DILI占第1位，为30.28%。中药作为中国特有的传统药物，有几千年的使用历史，传统观念认为，中药为纯天然制品，与化学合成药相比，不良反应较低，但随着补益类中药的应用增多及不正确的服用方法，中药致DILI增多，另外非处方药和民间验方的应用也十分普遍，亦是中药致DILI的原因。当然，将中药作为整体与各系统的西药进行比较确有不当，但结果提示中药作为我国的传统药物，因应用不当造成的DILI已成为临床实际问题，应引起足够的重视。

3.3 临床分型分布和临床表现的特点 本文统计显示，肝细胞损伤型是临床最常见的类型，与国内外相关报道结果一致[21,22]。此外，有研究显示，年龄与性别与临床类型也存在一定相关性，胆汁淤积性和混合型DILI中老年患者比中青年患者多，而肝细胞损伤型DILI中青年患者比老年患者多[23]。

3.4 药物性肝损伤的治疗、预后及影响因素 92.31%的患者在停用怀疑药物一段时间或服用保肝药物后可自行恢复或治愈。因此，及时停用肝损药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物是防治DILI的有效措施。但是也有一部分患者因无法耐受肝毒性而发生黄疸、急性肝衰竭或死亡。大规模的研究表明DILI患者的死亡率约为10%[21，24]。对于发生急性肝衰竭的患者，肝脏移植是唯一的一个治疗措施。美国急性肝衰竭研究小组收集的133例药物性急性肝衰竭患者中，3周内未行肝移植者生存率仅为42%[25]。然而，由于移植肝的短缺，再加上疾病本身发展迅速以及药物治疗的高额花费限制了肝脏移植的普及。但是总的来说，DILI的预后良好。

本文所纳入的文献在DILI的治疗和预后方面均提到了对抗炎保肝和利胆药物的使用，继续用药存在致肝损伤加重的风险，但原始文献中对每位DILI患者的严重程度、病程等均没有详细报道，所以什么样的患者可以考虑停药，停药后原发病的复发与DILI造成的后果孰轻孰重,不同临床类型的DILI患者适合用哪一种抗炎保肝药，有没有停药的一个确切的临床指标来衡量仍是一个值得考虑的问题。

3.5 本研究的局限性 虽然本研究纳入的文献年限跨度大、数量多，可反映出我国20年来DILI的大致流行情况，但仍不可避免的存在一些局限性，希望可以在后期研究中给予完善。首先，本文是根据回顾性文献总结的，并非针对具体每个病例信息的采集分析，导致部分信息无法采集完全，例如对DILI临床分型和预后无法进行关联性描述，不能分析各临床分型的预后情况，需进一步进行大样本DILI现状调查。第二，虽然经过了细致的筛选，但仍然有部分文献质量偏低，而且原始文献中诊断DILI缺少一个标准化的诊断方法以及具体药物分类标准。除此之外，某些文献还缺少某些信息，如患者临床分型、具体药物名称、患者预后的报道。第三，由于中药分类的复杂性，再加上原始文献中对中药统计信息的不完全，所以本文无法对中药进行更详细的统计。尽管有这些不足，但仍希望本研究结果可作为中国人群DILI流行病学资料的补充，为临床合理用药提供一定帮助。