自噬在肝癌发生中的生物学作用

史青苗 袁新 陈慧 余祖江

【摘 要】自噬（Autophagy）是一种参与蛋白质和细胞器降解的细胞内溶酶体途径。自噬参与肝脏的细胞代谢，与肝细胞能量调节具有紧密的联系，在酒精肝、非酒精性脂肪肝和肝细胞癌（HCC）等多种肝病的发病机制中扮演重要角色。本文围绕自噬在肝癌发生中的生物学作用进行综述。

【关键词】自噬;肝癌;研究进展

【中图分类号】R285.5【文献标识码】A【文章编号】1672-3783（2019）07-03--01

自噬是一个高度保守的循环过程，受损或无用的细胞器、蛋白质及其他细胞质成分被传递到溶酶体系统进行降解，它是一种适应性分解代谢过程，对维持细胞内环境稳定至关重要[1]。自噬可分为三种类型：大自噬、伴侣介导的自噬（CMA）和微自噬。自噬涉及一组高度保守的基因，称自噬相关基因（Atgs）。自噬由ULK1-Atg13-FIP200复合物启动，Beclin1-Vps34-Atg14络合物有助于膜的成核和伸长，此外，自噬体膜的延伸需要Atg5-Atg12-Atg16和LC3两个泛素样系统，自噬体的关闭依赖于lC3结合系统的活性。

肝脏是重要的代谢和解毒器官，具有高水平的代谢应激诱导的自噬，这是由激素和氨基酸的浓度精确调控的。肝脏自噬为饥饿的细胞提供氨基酸、葡萄糖和游离脂肪酸，用于能量供应和大分子的合成，并控制线粒体等细胞器的质量和数量。越来越多的证据表明，肝脏自噬影响肝糖原分解、糖异生和β氧化等代谢途径。在肝脏中，代谢功能障碍的晚期后果之一是进展为肝癌，自噬活性的变化与肝癌的发病机制密切相关。然而，自噬在肿瘤细胞中的作用是复杂的，具有双重性。以下对自噬在肝癌发生中的生物学作用进行综述。

一 自噬在肝癌发生中的抑制作用

由于自噬在维持细胞稳态中的重要作用，它被认为可以保护细胞免于恶性转化。在肝脏中，自噬似乎具有抑制肿瘤的功能，抑制自噬则促进肿瘤的发展。自噬在肝癌发生中的抑制作用的论据来自于在一个300人的HCC群组中，降低的Beclin-1表达与较低的总体存活率和较低的肿瘤分化之间具有相关性[2]。在小鼠中，Beclin-1的杂合破坏可导致包括肝癌在内的自发性肿瘤。另外，Atg7或Atg5缺陷小鼠肝脏中SQSTM1或NRF2的缺失可抑制肿瘤的生长。研究表明，一些自噬诱导的机制确实可以实现趋向于抑制癌症的功能：1）保持遗传稳定性，特别是通过线粒体自噬防止ROS过量产生;2）严格控制癌细胞的代谢需求和能量需求的增加;3）维持正常干细胞室;4）激活癌基因诱导的衰老或细胞死亡;5）致癌蛋白的降解，尤其是TP53突变体的降解;6）对免疫监测的贡献，因为自噬缺陷的免疫细胞不能识别或消除癌细胞。

二 自噬在肝癌发生中的促进作用

越来越多的证据表明，肝癌细胞也可以利用自噬促进肿瘤的进展，自噬在肝癌的发生中具有双重作用。肝癌中LC3等大自噬标志物水平的升高与预后不良和术后高复发率有关，一旦肝细胞发生恶性转化，癌细胞的CMA活性显著增加，这是维持其独特代谢需求的关键。肿瘤细胞中CMA的阻断以p53依赖的方式减弱了其特有的高需氧糖酵解率，从而导致肿瘤生成和转移能力的降低[4]。另外，Beclin-1或Atg5慢病毒定向下调可抑制自噬进而抑制小鼠HCC转移。需要进一步的研究来确定CMA在DNA修復中的作用是否也有助于癌细胞存活。

三 自噬在肝癌靶向治疗中的作用

自噬也被认为是一种重要的耐药机制，支持肿瘤细胞在代谢和治疗应激下存活。在癌症治疗过程中，包括放疗、化疗和靶向治疗，自噬通常是激活的。目前，多激酶抑制剂索拉非尼是唯一被批准用于治疗晚期肝癌的靶向药物。索拉非尼可诱导肝癌细胞自噬，但自噬作用不明显。一些研究证实索拉非尼诱导的自噬是一种促生存反应。另有研究发现索拉非尼诱导的自噬提高了索拉非尼对HCC细胞的杀伤能力[5]。有多种涉及蛋白质和miRNA的细胞通路影响索拉非尼治疗后自噬的最终结果。另外，有报道称雷帕霉素通过抑制磷酸化p62和KEAP1相互作用的小化合物减少肝移植后肝癌的复发，并降低肝癌细胞对抗癌药物的耐受性。需要进一步的研究以阐明自噬抑制或诱导是否对肝细胞癌具有临床益处，以提高肝癌患者的靶向治疗效果。

四 结语

自噬在肝癌的发生中具有双重作用。自噬可维持内环境稳态，对早期肝癌形成具有抑制作用。相反，一旦肿瘤发生，激活的自噬将有助于肝癌细胞在压力下存活，进而促进肿瘤的发展。接下来，我们应进一步研究为什么自噬在不同的肝癌患者中被不同程度地激活，以及自噬如何在肝癌中发挥抑制或促进作用，并找出这些作用的潜在决定因素。探讨这些问题将有助于阐明肝癌的发病机制，为肝癌的治疗提供新的思路。

参考文献

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