基于印制电路板的微流控芯片研究进展及应用

常永嘉 尤晖

摘 要 微流控技术的商业化是其目前的主要研究内容之一。基于印制电路板（Printed circuit board， PCB）的微流控（Lab-on-PCB）工艺能够结合PCB工艺和发展成熟的聚合物微流控制造技术，构建低成本、标准化和批量化的制造平台，有效推进了微流控技术的商业化。本文针对近20年Lab-on-PCB的研究，通过对芯片典型结构的分析，重点从结构、材料和制作工艺等方面对Lab-on-PCB的研究进展进行综述，总结目前Lab-on-PCB的应用和商业化发展情况，并对该技术的不足、待解决的问题和未来发展方向进行了评述和展望。

关键词 印制电路板; 微流控芯片; 微全分析系统; 评述

1 引 言

微流控是一种利用微管道控制和处理极少量流体（流体体积一般为109～1018 L）的技术，具有很高的科学和商业潜力[1]。微流控设备体积小、能耗低、便携性强，能够在数平方厘米芯片上完成常规实验室大型仪器才能实现的生物或化学实验。通过“芯片实验室（Lab-on-a-chip， LOC）”或“微全分析系统（μTAS）”概念的实现，微流控技术在分子生物学、分析化学以及现场即时医疗诊断等领域展现出巨大的应用前景[1～5]。尽管越来越多的研究机构着力研发可在日常生活中使用的微流控设备，但商业化产品并未得到广泛应用，且大多产品集中在免疫和分子检测领域（表1列出了即时诊断中典型产品的研发公司、功能以及应用领域）[6～21]，其它领域较少[2，22]。为使微流控产品能够满足日常生活需要，需着重注意以下方面[23，24]：（1）系统集成度高，真正实现“输入样品-输出结果”的简单操作; （2）低成本和大批量制造能力; （3）LOC工艺的设计和制造标准化; （4）与宏观世界的交互能力。目前，聚合物微流控芯片的批量生产技术无法满足高度功能化和集成化的LOC应用需求，也无法构建LOC设备的量产标准。为了LOC技术的广泛应用，亟需建立标准化的制作和集成工艺。针对上述问题，研究者发展出很多新颖的制作工艺，其中，基于印制电路板（Printed circuit board， PCB）的微流控芯片（Lab-on-PCB）技术由于低成本、易集成、标准化程度高等优点，被认为最具商业化潜力。

众所周知，PCB是构建大多数电子系统的标准平台，支持部件和功能的模块化集成。利用该平台成熟的制造工艺，研究者可很好地设计出标准化的LOC。实际上，早在20世纪90年代就有研究者利用PCB集成流体和电子系统，并制作出用于血液代谢产物监测[25]和流体特性测试[26]的Lab-on-PCB芯片。此外，还有一些研究采用PCB工艺构建微流控部件，如微管道、泵和阀等[27，28]。2017年，Moschou等[29]曾对基于PCB的微流控芯片进行了相关综述，重点关注利用lab-on-PCB工艺解决μTAS商业化难题。通过对不同μTAS工艺的对比以及PCB工艺的梳理，得出解决商业化问题的关键因素，进而通过大量Lab-on-PCB应用佐證这种工艺对解决商业化发展问题的可能，凸显其规模化制造能力，并希望引发μTAS商业化发展的浪潮。本文主要针对目前Lab-on-PCB芯片结构的特点和应用方向，重点对制作技术和应用进行综述，从材料、制作和集成工艺等角度，总结了目前基于PCB的微流控芯片的研究现状。

2 基于PCB的微流控芯片结构和制作技术

集成电路成熟的微加工技术是微流控技术早期发展的基础[30]，基于硅基和玻璃的制作工艺就源自Micro-electro-mechanical systems（MEMS）技术，但由于硅和玻璃材料加工时间长、工艺复杂和设备要求高等问题，研究者纷纷转向成本较低、工艺相对简单且设计制作快速的聚合物材料研究，由此发展出一系列适合不同类型聚合物材料的制作和键合工艺。这些成熟的工艺使微流控芯片具有批量化生产的能力，但随之而来的芯片与电路系统集成等问题，成为阻碍微流控技术发展的关键因素。

2.1 整体式lab-on-PCB

使用PCB作为LOC设备的集成平台，可以充分利用PCB工艺的低成本、规模化生产和标准化集成等优势。在Lab-on-PCB发展早期，一般直接在PCB基底上建构微管道结构，再将传感器、电路等部件与PCB结合，称这种结构为整体式Lab-on-PCB，如图1所示。

1996年，Lammerink等[31]首次提出将不同系统模块集成在一块混合电路板（Mixed circuit board， MCB）上的想法，并利用机械加工在PCB或聚合物材料上制作微管道结构。Gaβmann等[32]在此基础上采用PCB表面铜线构成微管道和反应线圈，将微泵、光电检测电路和控制电路都集成在4层PCB构成的复合结构中，成功制成微流注分析系统。

此外，还有基于柔性PCB材料的整体式Lab-on-PCB结构。Mavraki等[33]使用双面覆铜的聚酰亚胺（PI）作为柔性基底，用光刻和刻蚀在其中一面制作三温区PCR管道，在另一面制作蜿蜒的铜加热电极，最后利用PDMS压力敏感粘接膜完成管道键合。同样采用双面覆铜的PI基底，Moschou等[34]简化了键合工艺，采用100 μm商用聚酰亚胺胶带制作出2.4 W低能耗的PCR芯片，这种键合方法有大批量制作潜力。该研究还从仿真和实验两方面深入讨论系统的能耗、温度稳定性以及PCR效率等问题，并在5 min内完成DNA的扩增。

整体式Lab-on-PCB基本可与PCB制造工艺兼容。如将传感器、电路器件等部件设计制作成独立的表贴元件，聚合物微流控部件即可通过表面贴装工艺与PCB结合，这将更有效地提高系统的标准化和集成性。整体式结构的缺点是与PCB兼容的聚合物材料种类有限，多数研究利用PCB表面铜线构成微流控管道，聚合物材料一般用作管道密封层，如PDMS、PC、PI等; 一般使用粘接胶键合PCB和其它密封层，如环氧胶、层压膜，或PCB与PCB。同时，部分键合材料（包括铜线）不具有生物兼容性，无法广泛应用于生物实验; 而且部分材料透明度差，不能满足实验过程的观察或检测需要。这些都是制约整体式lab-on-PCB发展的因素。

2.2 分离式Lab-on-PCB

基于较成熟的聚合物微流控芯片制作技术，发展出第二种Lab-on-PCB结构，电路系统集成在PCB基底，再采用聚合物芯片制作技术制备芯片，最后将芯片与PCB结合，实现电路部件与流体部件的集成，即分离式Lab-on-PCB[35]，如图2A所示。不同于整体式芯片需要在设计微流体部件时考虑电路器件的布局，分离式芯片的设计自由，而且芯片与电路部件独立制作，可充分利用PCB和芯片制作工艺。在分离式芯片制作中的关键步骤是聚合物芯片与PCB的集成。

PCB表面集成了电路部件，因此需要在表面形成能够与聚合物芯片键合的平面，此过程称为平坦化处理。根据平坦化处理方法可将分离式Lab-on-PCB分为两种类型：第一类是内嵌式微管道（Embedded microchannel， EM）结构[36]，即在平坦化材料上构建微管道，再进行管道密封; 第二类是分立式微管道（Discrete microchannel， DM）结构[37]，即平坦化材料与微流控芯片直接键合，如图2B和2C所示。

在研究初期，研究者多采用内嵌式结构。Kontakis等[28]在已经制作电极和传感器的PCB表面涂覆SU-8作为平坦化层，利用光刻工艺制作微管道结构。随后在SU-8表面均匀旋涂1～1.5 μm的薄层PMMA，并通过热压键合与PMMA盖板密封。Gassmann等[38]同样将SU-8作为平坦化材料，利用光刻技术在PCB表面制作电渗流微泵。此外，还有一些基于SU-8的应用，如微阀[39]、微混合器[40]以及集成多个实验室功能器件的混合系统[41，42]。虽然SU-8适合光刻制作，但成本较高、设备和环境要求较高、制作工艺繁琐，这些都限制其大规模生产的能力。

为了克服这些缺陷，研究者引入光致抗蚀干膜（DFR），这种材料兼容PCB工艺且具有批量生产能力。DFR膜具有一致性强、与基底材料结合力好、分布均匀以及工艺过程效率高等优势。研究者对不同类型的DFR与PCB的结合进行了研究。Wangler等[43]通过层压法将TMMF S2045与PCB结合，利用光刻技术在TMMF上形成微管道，再使用另一层TMMF与微管道层键合。Wu等[44]用类似的方法制作Lab-on-PCB设备，采用1002F DFR膜与微管道层键合密封，并对该材料的生化和电化学特性进行了研究。Guijt等[45]分别用3种厚度（17、30和60 μm）的Ordyl在集成了电路系统的PCB上构建非接触式电导检测（C4D）芯片，研究了Ordyl的厚度与检测精度和系统灵敏度的关系。尽管DFR材料能够兼容PCB工艺，但它与聚合物材料键合困难，该工艺无法充分发挥聚合物芯片制作工艺的优势。

为弥补DFR的缺陷，分立式Lab-on-PCB应运而生，该结构充分利用聚合物芯片制作工艺的低成本、批量化、材料种类多样化等优势。Gassmann等[37]在聚碳酸酯（PC）上机械加工得到微管道结构，利用丙烯酸胶带作为平坦化层与PCB键合。Evans等[46]在PMMA上制作微管道和反应腔体，与PCB键合后，可对干扰素γ进行现场即时测试。除了硬质聚合物材料，软质PDMS也大量用于分立式结构。Guo等[47]采用软光刻技术在PDMS上制作微管道，在PCB上均匀涂覆PDMS薄膜作为平坦化层，在氧气等离子体处理后，芯片与薄膜完成键合，采用该方法制作出基于交流阻抗检测原理的微流控装置，并用于微粒或生物细胞的计数。Fu等[48]同样基于阻抗检测原理，在PCB上集成PDMS微流控芯片用于检测和记录循环肿瘤细胞，以载玻片作平坦化层，同样利用氧气等离子体处理完成键合。除此之外，PDMS与PCB的结合还应用于光学检测微粒数量[49]、基于数字信号处理技术的在线荧光检测[35]、血红细胞的检测和区分[50]以及基于声表面波的液体黏度检测[51]等领域。

分离式Lab-on-PCB的两种典型结构有效的结合了聚合物芯片制造技术与PCB工艺，尤其是第二种分立式结构，充分利用成熟的聚合物芯片制作技术，扩充系统材料体系，使芯片设计制作更加自由，更容易形成标准化、高集成化的微流控系統。随着对低成本批量制造技术的迫切需求，Lab-on-PCB的设计和制作技术将继续发展，应用领域也会更加广泛。

3 基于PCB的微流控芯片应用

Lab-on-PCB技术给研究者提供了低成本、标准化和高集成度的设计制造平台，一些研究者在此基础上构建了微流控中常用的微结构部件[52，39，44，53]，如图3所示。这些部件可单独使用，也可作为模块化的器件，与其它系统集成。多数基于PCB的微结构部件采用整体式lab-on-PCB的思路制作，原因是利用PCB成熟的设计和制造能力，可有效地将功能部件与PCB集成，提高系统的集成度以及与其它系统的兼容性。

在生物和化学检测领域，研究者也提出大量利用Lab-on-PCB技术制作并集成检测传感器等装置的应用。在生物检测中，电阻抗检测分析的方法可以很好的地用于生物细胞的分型和检测。目前，多数研究都在硅或玻璃上沉积金属电极，再涂覆生物兼容性薄膜保护和隔离电极，工艺复杂，成本高。Ren等[54]在PCB上制作电极，并涂覆30 μm厚的薄层PDMS保护，随后制作PDMS微芯片，最后再将芯片和薄层PDMS键合，完成密封。他们用这种即时检测芯片检测循环肿瘤细胞的电学性能。该方法将PCB和聚合物技术有机结合，制作分立式结构的芯片。Kling等[55]则采用了内嵌式结构开发出一种可进行8种不同酶联反应的多路即时检测Lab-on-PCB平台。尽管内嵌式和分立式都属于分离式Lab-on-PCB，但内嵌式的制作工艺更依赖PCB工艺常用的光刻、层压等技术，虽然该工艺与PCB的兼容性仅次于整体式，在芯片的设计制作上更为灵活，但未充分结合聚合物制造技术，成本也高于分立式结构。利用该芯片测得四环素和原始霉素的检出限分别为6.33和9.22 ng/mL。生物检测领域的部分应用如图4所示。

在化学检测中，Babikian等[56]将光学检测器件和数字信号分析部件集成在PCB平台上，利用内嵌式结构制作微流控芯片，再采取等速电泳（ITP）技术对离子进行分离和荧光检测。Moschou等[57]采用分立式结构构建系统，集成的参比电极电学特性稳定，并可用于pH检测。部分化学检测的应用如图5所示。此外，微芯片还广泛应用于生化反应的检测。Salvo等[58]制作了低密度DNA微阵列用于检测乳腺癌标志物，DNA生物传感器通过电镀工艺在PCB上制得，检出限可达0.05 nmol/L，检测灵敏度大大提升。Sánchez等[59]利用标准的PCB技术制作的DNA传感器阵列对7种乳腺癌标志物的电化学性能进行多重扩增和检测，检出限降至25 pmol/L。该应用中结构依然采用分立式，在PCB上制作电极阵列，利用激光加工在聚合物上制作微流控管道，实现了PCB工艺和聚合物制造技术的有机结合。

总之，PCB技术为微流控的发展提供了一个低成本、可集成并具备大规模制作能力的平台，基于Lab-on-PCB概念可实现微流控、传感器及电路部件在PCB平台的高度集成。集成方式多，整体式结构适合基于PCB构建功能模块，它与PCB工艺兼容性最好，但使用材料受限，与其它部件的集成难度大。分离式结构将PCB工艺与聚合物制造技术有效结合，其中的内嵌式管道制作采用PCB兼容工艺，管道与PCB集成度高，但同样受限于材料的选择和使用; 分立式管道改进了此缺陷，微管道材料可使用微流控常用的聚合物，制造能力也达到商业化水平，缺点是不同材料之间的键合较为困难，有待进一步完善。这些集成方式制作的设备拥有广泛的应用领域和批量制造能力，这将有力推动LOC设备的商业化发展。近年来lab-on-PCB芯片的应用汇总见表2。

4 商业化发展现状

微流控芯片的商业化发展使其在世界范围的产值增长率持续增长，在液滴微流控和即时诊断领域涌现出诸如Illumina、Fluidigm及Rain Dance等公司[67]，这些公司或以专门的技术为主营，或从事集成化的设计制造服务，目前已经取得阶段性成果，有成熟的产品面世。中国的微流控公司多深入生物医学和临床诊断的应用研究[68]，根据法国Yole Développement数据分析，未来中国市场微流控产品估值将从2017年的1.71亿美元猛增到2023年的7.541亿美元，复合年增长率超过全球同期近10%[69]，中国市场的这种需求将是微流控商业化发展的巨大驱动力。

面对微流控芯片市场化需求的攀升，PCB的标准化设备和低成本大规模制造能力能够为其提供强大的技术支持。如Dyconex公司利用其成熟的PCB制造工艺批量化稳定制造小尺寸管道结构（50 μm宽，20 μm高）[70]，该技术提供了一种基于PCB的微流控商业化解决方案; Epigem等[71]在PCB工艺的基础上，采用嵌入式结构制作电路层，确保了PCB表面的平整性，便于微流控芯片在其表面制作或直接封接，既保证批量化制造能力，又降低加工和封接难度，以此成功实现电泳分离、微粒筛选和细胞分型等应用。

与此同时，即时诊断微流控系统的产业化也在迅速推进，目前主要合作方式是研究机构与企业联合进行研发。Kim等[72]利用PCB工艺制作电解微泵，并与多种便携化的即时诊断LOC设备联立使用。Guo等[73]研发了一种与PCB电路互连的即抛型血酮条带检测芯片，并与手机供电的医疗适配器直接连接，进行信号的即时处理和读取。Laksanasopin等[74]研制了由智能手机供电和传输信号的电化学生物传感器系统，并与PCB电路互连，用于即时诊断和健康状况实时监测。Pechlivanidis等[75]结合PCB工艺制造出智能手机辅助的电子ELISA实验平台，可用于实时电化学检测，此平台对H2O2浓度的检测能力与工业上标准的比色测定法相当。

目前，Lab-on-PCB的商业化发展潜力大，尤其结合POCT的发展需要，以应用为导向，更有针对性地发展基于PCB的微流控技术，但其商业化发展仍然存在以下不足：（1）行业发展现状显现出工业应用的需求与研究机构的研究成果有较大出入。雖已有很多研究者致力于提高和完善商业化的应用水平，但多数研究仍基于原理性的验证，或是制造成本无法降低，或是需要提高工业制造的工艺兼容性，这些问题既导致研究成果无法产品化，又降低了投资方和工业生产商的投资期望。（2）从技术层面分析，Lab-on-PCB的设计和制造标准尚未形成。仅从制造工艺来看，依托PCB的成熟工艺可实现商业化制造能力; 但各种芯片设计和制造方法之间缺乏统一性，原理、材料和设备需求不尽相同，这种现状一方面是基于不同应用的需求，各种方法选择不同的工艺途径; 另一方面是微流控技术的应用领域十分广泛，各领域之间的差异性所致。（3）低成本批量化的集成工艺也同样是Lab-on-PCB商业化的难题。在芯片工艺和器件兼容性设计阶段标准不统一，导致很难形成统一的集成工艺; 同时，对芯片集成度的要求高，需容纳自动控制、进样、样品处理等功能，这使得集成界面的材料体系和器件结构复杂，更增加了集成工艺的难度。因此，Lab-on-PCB的商业化发展首先要求PCB与微流控的制造工艺应相互调整和兼容，在保持低成本大规模制造能力的基础上，进行流程的优化和融合。其次，发展出可以标准化、大规模集成聚合物芯片与PCB平台的工艺，实现复杂材料和结构体系的异构集成。研究者还应厘清并界定Lab-on-PCB技术的限制条件和适用范围，在此基础上降低整体制造成本，并提升系统的集成度。

5 总结和展望

微流控技术从MEMS发展而来，拥有诸多优势，在生物、化学和医学等单独或交叉的学科领域拥有巨大的应用前景。尽管如此，这项技术需要将生物、化学和医学分析中的样品制备、反应、分离、检测等基本单元与供电、驱动和控制等部件高度集成，才能真正展现其优势。虽然各种芯片制作技术能够制造出较成熟的微流控芯片，但商品化应用较为局限，最大的制约因素是缺乏能够实现低成本集成的大规模生产技术。

基于PCB的微流控技术为微流控的商业化提供了极好的平台。而且，PCB支持模块化集成的特点，也是另一个重要的发展方向，有研究者指出，模块化微流控的技术门槛低，是未来微流控技术实现大规模低成本批量生产的必经之路[76]。目前，Lab-on-PCB的應用不断拓宽，涉及化学、生物和医学等多个领域。但多数应用系统集成度较低，还需要一些外接设备辅助，远未达到成熟的低成本批量化制造水平。 虽然PCB工业已经形成标准化的流程，但由于聚合物材料的种类繁多，材料特性差异较大，难以在短期内实现标准化， 这对于聚合物制造与PCB工业的结合带来了不利影响。从Lab-on-PCB的商业化发展趋势分析，标准化的实现有赖于统一的材料体系、规范的结构设计及完备的封接工艺。PCB行业发展与技术革新为微流控与PCB的结合提供了保障。基于PCB的微流控芯片正向标准化和集成化方向发展，Lab-on-PCB技术的成熟将进一步推动其在生物、化学和医疗卫生等领域的应用进展。

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