中国老年人用药管理评估技术应用共识(草案)

中国老年保健医学研究会老龄健康服务与标准化分会 《中国老年保健医学》杂志编辑委员会

1.前言

为老年人开具处方的过程较为复杂，包括确定需用某种药物、选择最佳药物、确定最适合患者生理状态的剂量和给药计划、监测药物的有效性和毒性，以及对患者进行针对预期的副作用及依从性的用药教育。

药物使用不当的严重后果属于可避免的药物不良事件(adverse drug event，ADE)。对老年人进行评估时应始终牢记可能出现ADE；出现任何新的症状时，都应考虑是否与药物相关，直到证明其为其他原因引起的。

为老年患者开具处方存在特殊的困难。上市前进行的药物试验通常未纳入老年患者，并且所批准的剂量可能并不适合老年人。由于药动学(即药物的吸收、分布、代谢和排泄)和药效学(药物的生理作用)存在年龄相关性变化，故在使用很多药物时都应特别谨慎。

老年人用药时必须特别注意确定药物剂量。随着年龄增长，身体脂肪相对于骨骼肌的比例逐渐增加，可能导致分布容积增加。即使老年人没有肾脏疾病，但随着年龄增长肾脏功能自然下降，可以导致药物清除率的降低。老年人的药物储库增大及药物的清除率降低使药物的半衰期延长，也使血浆药物浓度升高。

2.老年人用药基本原则

2.1 用药前充分权衡利弊 成年人的药物不良反应发生率随增龄而升高，但是文献表明年龄并不是一个独立的危险因素，不良反应发生率主要与老年人的疾病状况和多重用药等医疗因素有关。除了皮疹、胃肠道反应等一般症状外，老年人的药物不良反应更多见精神症状、跌倒、大小便失禁等，可能进一步加重原患疾病，影响老年人的生活质量，甚至导致骨折、长期卧床、血栓等严重不良事件，使老年人丧失生活能力。另一方面，老年人的药物不良反应一般较成年人严重，住院老年人的药物不良反应发生率为27.3%，比成年人高3倍以上。由于老年人的药物不良反应发生率高、病死率高，因此老年人选用药物需要充分权衡、遵循个体化及最佳受益原则，确保用药合理性。

2.2 避免多重用药 老年人常常同时患有多种疾病，需要接受多种药物治疗，即所谓的多重用药(polypharmacy)。用于定义“多重药物”的药物数量是可变的，但通常定义为5～10种及以上。虽然多重药物最常指处方药物，但是将所用的非处方药和草药/保健药数量也考虑在内是很重要的。

多重用药可导致一系列后果，如随着年龄增长，代谢状况发生变化且药物清除率降低，故老年人发生药物不良反应的风险更高；增加所用药物数量会使该风险更加复杂。多重用药会增加发生药物间相互作用及开具其他不合理处方的可能性。多重用药会增加出现“处方瀑布(prescribing cascade)”的可能性，即将一种药物不良事件误认为一种新的疾病，并开具另一种药物对其进行治疗。另外，多重用药还将增加失眠、便秘、衰弱、疼痛等老年综合征相关症状的发生。

在中国，老年人多重用药的问题更加普遍。老年人主诉多、并发症多，习惯于多医院、多科室就诊，取得多张处方，另外老年人凭广告、经验选服的非处方药、保健品、中草药及民俗疗法等，也容易造成用药重复。

2.3 制订个体化给药剂量 老年人衰老过程就是各器官功能发生改变的过程，特别是代谢和清除药物的器官肝脏和肾脏功能下降。后果之一就是药物在体内药动及药效发生一系列变化，药物的不良反应发生率增高。老年人不良反应的80%是药动学方面的原因所致，并且具有剂量依赖性。同时，老年人是一组健康状况极不均一的群体，由于衰老进程、代谢和药效靶点变化不一、疾病状态不同，导致药效的个体差异特别突出，尤其是高龄老年人。同年龄的老年人使用相同剂量，有的无效，有的中毒，因而老年人的有效剂量可相差数倍甚至十几倍。目前还没有公认的老年人年龄相关的用药剂量规律可循。但是考虑到安全性，一般建议老年人采取小剂量给药原则，用药过程中可根据疗效及耐受性逐渐调整剂量。考虑到药物的有效性及安全性，应根据老年人的肝、肾功能调整用药剂量。老年肾脏功能与药物剂量调整：我国普通人群中慢性肾病的发病率大约在11%，而老年慢性肾病的发病率高达36%～40%，其中大部分为肾功能减退。对老年或慢性肾病患者，即使采用标准剂量的治疗方案，某些经肾脏代谢的药物在体内的清除率也明显减慢，血药浓度-时间曲线下面积增大，可能引起严重的毒副作用。老年人的肾功能不能只根据血肌酐判断，一定要计算肌酐清除率，根据肌酐清除率减少给药剂量或延长给药时间。对于肝功能受损的患者，并没有统一的评价肝功能的方法来调整给药剂量，需根据实际情况酌情减量或选择其他药物。

2.3.1 肾功能的评估主要：是指对肾小球滤过功能的评估，肾小球滤过率(GFR)是评估肾小球功能最准确、最重要的参数。目前临床上常根据血肌酐(Scr)、内生肌酐清除率(Ccr)以及血清胱抑素C等来反映GFR的变化，但其准确性受多种因素影响。Scr水平在老年人中测定值偏低，常不能真实反映GFR的变化。Ccr虽较Scr敏感，但在伴有肾功能损害的老年患者中常高估GFR。另外，在测定Ccr时，尿液标本的收集和尿肌酐的测定往往会有较大的误差。胱抑素C评估GFR的有效性高于Scr和Ccr，但在心绞痛、心肌梗死、哮喘、肿瘤及一些慢性炎症性疾病中，血清胱抑素C的水平可明显增高。

eGFR的计算公式：研究表明，肾功能评估最好采用测定GFR(mGFR)，如放射性核素肾图测定，或采用基于年龄、体重、性别和种族等因素校正Scr的推算公式来估算GFR(eGFR)。与操作复杂且昂贵的mGFR相比，使用eGFR更为方便、实用。目前临床上常用的计算eGRF的公式为改良简化的MDRD方程和CKD-EPI公式。简化的MDRD方程(Scr的单位为μmol/L)为mGFR=186×(Scr/88.4)-1.154×年龄-0.203×(女性×0.742)。中国改良简化的MDRD方程(Scr的单位为μmol/L)为c-aGFR=186×(Scr/88.4)-1.154×年龄-0.203×(女性×0.742)×1.233。CKD-EPI公式见表1。

表1 CKD-EPI公式

目前，CKD防治指南中推荐使用含有多个变量的CKD-EPI公式，认为其在评估肾功能以及估算药物剂量方面优于其他公式。尽管如此，在以上公式的推导过程中均未涵盖大样本的老年人群资料，对老年人尤其是中国老年人肾功能的评估可能仍存在较大偏差。因此，研究学者建议在临床上采用2～3种方法对老年患者的肾功能进行综合评估。尤其是CKD 4期(eGFR<30ml/min)以后，患者的全身状况可能会以多种方式影响药物的吸收、蛋白结合、分布、代谢及排泄过程。除GFR显著减退导致药物及代谢产物的清除降低之外，尿毒症毒素以及继发的各种内环境紊乱还可通过改变血浆结合蛋白和(或)肝脏的代谢与水、电解质和酸碱平衡失调，以及改变大分子蛋白或转运酶的活性而影响药物的体内代谢过程。此外，老年或CKD患者可经常出现胃肠功能紊乱等，也可导致药物的吸收减少和生物利用度降低。因此，老年或尿毒症患者中药物剂量的调整很难有一个统一而清晰的模式，临床上即便调整了药物剂量，也需要在用药后仔细观察患者是否出现肾脏毒性反应。临床上对经肾代谢药物剂量的调整一般通过以下步骤进行。首先，需要了解拟使用药物的药动学情况；其次，要评估患者的肾功能和全身营养状况；最后，根据肾功能状况决定用药剂量和方法，如减少剂量、延长给药间隔或两者兼之。

2.3.2 老年肝脏功能与药物剂量调整：老年人的肝脏发生萎缩，肝细胞减少，结缔组织增加，重量减轻，90岁老年人的肝脏重量仅为正常人的一半。老年人的血流量较20岁的青年人少40%～50%，因此，肝的新陈代谢和解毒功能降低。在肝功能检查时，虽然丙氨酸氨基转移酶、麝香草酚浊度试验正常，但它的解毒能力和对蛋白质的合成能力降低，以白蛋白减少尤为明显，白蛋白与球蛋白的比例呈1:1[正常值为(1.5～2.5):1]。老年人常伴有低蛋白血症，血浆蛋白结合药物的能力也有所下降，导致血液中的游离型药物浓度增加。

2.4 及时停药 老年人慢性病需要药物长期控制，随着年龄的增长、生理特点的变化及疾病的进展，原有药物可能不再适合当前的状态，需要停药调整，避免严重不良反应的发生。此外，一些对症治疗药物在症状消失或作用不明显时应该停用，没有必要长期使用，反而可能增加不良反应风险。以下是老年人几种常见的需停药的情况：①出现新的症状，考虑为药物不良反应时可停药；②疗程结束后停药；③对症治疗药物应及时停药。

2.5 老年药物处方的质量控制 多种措施可促进提高药物处方的适当性和整体质量，这些措施包括避免用药不当、恰当使用所需药物、监测副作用和药物浓度、避免药物相互作用、患者参与，以及结合患者的经济情况和疾病观、生死观等。减少老年人中处方不当的方法包括教育性干预、计算机化医嘱录入和决策支持，由医师、临床药师领导的多学科团队治疗，以及采取上述多项措施。关于这些干预措施的现有资料普遍显示，处方不当的情况显著改善。

3.多重用药的管理策略

患者初次就诊时，医师或药师应相信询问患者曾经及目前正在使用的药物，准确记录服药种类、剂量及时间。另外，需要判断出哪些是治疗疾病的主要药物，哪些是辅助治疗的药物，哪些是不必要的药物。清晰简洁的用药清单有助于医师或药师指出哪些是不适合老年患者服用的药物，哪些药物之间的相互作用存在潜在的危险性，对于这些药物需特别监测，必要时应停药。在门诊试图减少多重用药是相对困难的，医师和药师可通过做好患者教育工作，说明其中的利害关系，并定期随诊，及时得到患者用药的反馈信息，对存在潜在危险性的药物或长期服用后治疗效果不明显的药物进行调整。

药师应该特别注意为老年患者提供详尽的建议，并在出现问题时协助医师寻找解决办法。近年来用药(医嘱)重整审核工作逐渐成为老年健康用药管理的必要技术。

临床医师由于工作繁忙，在接诊患者时很可能未询问用药史或患者用药剂量等，由医师或护士采集的用药史往往不全，因而引发诊疗问题。当医师工作繁忙时，或入院接诊询问患者用药史有疏忽时，药师是最好的帮手，可以进行必要的弥补，特别是采用用药重整的方式。并不是每位老年人都能将每一种服用的药物全部记清，药师应该能够引导患者尽可能回忆起全部服用的药物。老年患者因为一种疾病就诊，叙述病情及药物时也会围绕特定疾病进行，若不进行引导很可能遗漏其他系统疾病用药。药师可根据患者的主诉及常见老年综合征发散性提问，如睡眠情况如何、是否需要药物辅助入睡；大便频率及性状如何、是否存在便秘、是否需要通便药物；是否频繁起夜、是否存在下尿路症状等，是否用药物治疗。这样既可以不遗漏患者的用药，又可以发现一些亟待解决的用药问题。

老年人在转诊时进行用药核查具有重要意义：①首先，可以根据用药清单中确定是否存在不适当用药，参考Beers标准的同时根据老年人的疾病情况，可提出建议——减药或者调整治疗方案，避免长期使用此类药物造成的不良反应。②审核用药是否存在临床意义较大的相互作用——降低药效或增加不良反应风险，可通过改变给药间隔或换药来减少由于相互作用对患者造成的伤害。③可以对一些对症治疗药物的疗程进行初步判断，对症治疗药物长期使用不仅疗效不肯定，还可能增加不良反应，如长期使用质子泵抑制剂控制反酸症状。④转诊医疗时医嘱转录过程是用药差错高发的环节，一些音似的药物、多品规的药物容易发生转录错误。药师通过核查用药，可以促进老年人健康用药，精简用药种类。

对老年人开处方的逐步方法应包括：定期审查目前的药物治疗;停止不必要的药物治疗;考虑非药物替代策略;考虑更安全的替代药物;使用尽可能低的有效剂量;包括所有必要的有益药物。

4.老年人不适当用药的评价标准

目前，国际上并没有通用的老年人不适当用药的评价标准，及减少老年人多重用药的方案和流程。医师及药师通常根据临床经验，并参考老年人健康用药的辅助工具，如Beers标准、老年人不恰当处方工具(inappropriate prescribing in the elderly tool，IPET)、老年人潜在不恰当处方筛选工具(screening tool of older people’s potentially inappropriate prescribing，STOPP)等。在这些标准和工具中列出了老年人不宜使用的药物，为临床医师提供了很好的参考，但仍然存在某些缺陷而不能满足临床需要。真正解决多重用药应注意以下原则：①抓住疾病的主要矛盾；②充分考虑药物相互作用及药物对疾病的影响；③避免重复用药。

4.1 Beers标准 1991年，美国老年医学会(American Geriatrics Society，AGS)建立了判断老年患者潜在不适当用药比尔斯(Beers)标准。该标准分别在1997年、2003年和2019年修订。Beers标准在识别老年患者潜在不适当用药、减少不合理用药和降低治疗费用等方面发挥了积极作用。Beers标准让专家明确了对老年人“潜在不当”的药物和药物种类，医疗提供者为65岁及65岁以上的老年人开药时应考虑避免这些药物。这些药物的副作用风险较高，对老年人来说可能效果不佳，可以替代为更加安全或有效的药物或非药物治疗。虽然Beers标准得到证据的支持，但美国老年医学协会建议临床医生必须在处方决策中考虑许多因素，包括使用常识和临床判断，包括临床中严格遵守标准并不总是可行，包括一些常见的缺陷：标准中的一些药物是否为老年人绝对避免使用尚有待于商榷，如胺碘酮、阿米替林、多沙唑嗪等；未涉及药物相互作用；没有考虑老年人进行姑息治疗或医院治疗的所有特殊情况等。

4.2 FORTA清单 FORTA(Fit FOR The Aged)清单评定列出了四类药物(明确的益处;证实有效但功效有限或某些安全性问题;有效性或安全性有问题，需要考虑替代方案;明确避免和寻找替代方案)，评级基于个体患者药物适应证。该工具由德国开发，并建立老年病学家小组进行一致性验证，但其对临床结果的影响研究正在进行中。

4.3 STOPP标准 老年人处方筛选工具(STOPP)标准，于2008年引入。将2003年的Beers标准与老年人处方筛查工具(STOPP)进行了比较;STOPP和Beers标准在几个方面重叠，但是Beers标准包含一些不常用的药物；STOPP则增加考虑药物相互作用和同类药物的重复。在两项研究中，STOPP发现因药物相关不良事件而需要住院治疗的老年人比例高于2003年的Beers标准。在爱尔兰的一系列随机试验中，根据STOPP/START标准向主治医师提供可能不适当的药物标准，减少了住院期间不良药物事件数量和降低药物费用，但是不减少住院时间。

5.药物治疗方案风险评估和减缓策略

药物治疗方案风险评估即PUIA模式，指分别对药理作用(pharmacological action，P)、药物的用法用量(use，U)、药物相互作用(interaction，I)及不良反应(adverse drug reaction，A)进行评估。对药物治疗方案风险的评估对患者的用药疗效及安全性至关重要，主要可以从以下几方面考虑。

5.1 药物有效性 药物是否能够有效控制或治愈疾病、减少并发症是治疗方案风险评估中重要的部分，药师可协助医师共同完成。药师作为医疗团队中的一员，应具备对药物疗效进行评估的能力，通过用药前后相关指标的监测来评价药物治疗是否有效。

在临床上，患者的年龄、体重、营养状况、病情轻重、疾病发展的阶段各不相同，而且往往合并不同疾病。此外，患者的经济情况、生活条件、工作性质、精神状态等多种因素都会直接或间接影响药物的疗效。医师主观态度也起着一定作用。一般观察药物治疗反应的流程如下：

5.2 药物的潜在不良反应风险 临床药师应根据患者的药物治疗方案，随时调整药学监护的重点，对于潜在不良反应风险较大的药物应随时与临床沟通，密切监测不良反应或调整治疗方案。药师应熟悉老年人常见药物不良反应的发生情况，分析患者的内在因素(年龄、性别、遗传、疾病、药物不良反应史等)对药动学及药效学的影响，预测治疗过程中可能出现的较严重的不良反应。

5.3 患者的疾病状态与不良反应的关系 老年人多种慢性病共存，药物与疾病间的相互影响也是复杂的。药师应根据患者的初始状况对病情及治疗过程有整体了解，对治疗过程中可能出现的严重不良反应有一定的预判性，培养专业敏感性，有利于发现治疗方案中潜在的问题。

5.4 老年人的社会支持情况 社会支持的强弱与老年人的身心健康及生活质量密切相关，与心血管疾病、老年痴呆、抑郁症等都存在一定联系。同样，老年人的社会支持情况也是药物治疗方案风险评估的影响因素之一。社会支持情况会影响老年人药物治疗的效果、用药依从性等多方面，药师能够充分了解患者的社会支持程度对选择药物具有重要意义。对于罹患高血压、糖尿病等需要长期用药的老年人来说，药师应尽可能了解老年人如何获取药物、当地可提供的药物品种等相关信息，以确保老年人用药的连续性。对于痴呆的老年患者，明确是否有照料者，是老伴、儿女还是其他雇佣人员，照料者的认知功能如何，照料时间是否覆盖老人的日常活动时间等多方面信息是十分重要的。由于痴呆患者用药存在危险性，能否在正确的时间使用正确的药物完全取决于照料者，在选择药物时应尽量选择给药方便、每天1次的药物。为视力较差的老年人选择降血糖药物时，也应询问是否能够正确调整胰岛素笔的刻度，对于独居老人尽量避免一天多针的强化降糖方案，易增加低血糖风险。

执笔：张亚同(北京医院药学部，国家老年医学中心)、车宁(北京医院药学部，国家老年医学中心)、邱蕾(北京医院保健医疗部，国家老年医学中心)