高强度他汀对冠心病合并轻中度肾功能不全患者肾功能的影响及不良反应发生情况

黄迪，郑仕杰，张金晶，吕建峰

（三峡大学附属仁和医院心血管内科，湖北 宜昌 443000）

他汀类药物是治疗冠心病的基石，而高强度他汀类药物能有效减少心血管不良事件的发生率[1]，大部分指南和共识推荐急性冠脉综合征患者应早期启动高强度他汀类药物治疗（阿托伐他汀40 mg/d或瑞舒伐他汀20 mg/d）[2-4]。国内高强度他汀治疗的不良反应报道逐渐增加，最常见的当属肝损伤、肌损害，以及少量患者出现肾功能异常和消化道症状。目前已有多项研究证明他汀类药物强度与治疗冠心病疗效有关，并不影响其安全性，治疗期间少部分患者发生转氨酶、肌酶的异常，但均在正常范围内[5]，而对患者肾功能影响并未说明，虽然他汀类药物约95%经过肝脏代谢，但仍约有5%通过肾脏排泄[6]，因此本研究对冠心病合并轻中度肾功能不全患者使用高强度他汀阿托伐他汀40 mg/d治疗8周，观察治疗前后SCr、BUN、胱抑素C、β2-MG水平的变化，探讨高强度他汀对冠心病合并轻中度肾功能不全患者的肾功能影响及不良反应发生情况，为此类患者用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2017年12月-2018年12月在三峡大学附属仁和医院心血管内科诊断为冠心病合并轻中度肾功能不全的患者148例，其中男性80例，女性68例。入选标准：①诊断符合美国心脏学会ACC/AHA联合制定的冠心病的诊断标准；②年龄在40岁-75岁之间；③参照《内科学》将慢性肾功能不全分为四期：①肾功能代偿期：血肌酐（SCr）133 μmol/L-177 μmol/L；②肾功能失代偿期：SCr 186μmol/L-442 μmol/L；③肾功能衰竭期：SCr 451 μmol/L-707 μmol/L；④尿毒症期：SCr＞707 μmol/L。其中①-②属于轻中度肾功能不全[7]。排除标准：①长期服用其他改善肾功能或降脂的药物；②肝酶指标超过正常值上限3倍；③肾功能衰竭期或已接受透析治疗替代者、暂时无法使用他汀治疗的患者；④患有其他危及生命的疾病（恶性肿瘤或急性感染等）。所有患者均签署了知情同意书。

1.2 研究方法 患者入院后即开始应用他汀类降脂药物，其中应用阿托伐他汀20 mg/d治疗的71例（中强度组），应用阿托伐他汀40 mg/d治疗的77例（高强度组），治疗8周后，比较两组患者治疗前后SCr、BUN、胱抑素C、β2-MG水平的变化。通过住院病历检索系统收集患者年龄、性别、既往病史、烟酒史、服用他汀种类及剂量等临床疾病资料。若产生以下相关不良反应：ALT升高≥ULN（40 U/L）的3倍或者CK升高≥ULN（140 U/L）的5倍，即刻停药。

1.3 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析。计数资料采用卡方检验。计量资料采用均数±标准差（Mean±SD）表示，组间比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料的比较 两组患者年龄、性别、吸烟史、糖尿病、高血压等基本资料无统计学差异（P＞0.05）；两组患者治疗前肾功能指标无统计学差异（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者肾功能治疗前的比较（Mean±SD）

2.2 治疗对肾功能的影响及不良反应发生情况 两组患者的SCr、CysC、BUN、β2-MG的水平变化均较治疗前有所降低，且无不良反应发生，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 治疗后两组患者之间肾功能的比较 治疗后高强度组患者Scr、CysC、BUN、β2-MG的水平变化较中强度组低，差异有统计学意义，见表3。

表2 两组患者治疗前后肾功能变化的组内比较（Mean±SD）

表3 治疗后两组患者肾功能的组间比较（Mean±SD）

3 讨论

虽然有报道显示，高强度他汀类药物对肾功能造成损害，主要包括急性肾功能衰竭、蛋白尿、血尿、肾小球损害或慢性肾功能不全等疾病[8]。但是COCHRANE等[9]和JUPITER[10]的临床研究显示，无论轻度肾损害或是终末期肾病，他汀类药物并不影响肾损害的进程。根据美国FDA数据库，使用他汀期间肾功能衰竭的报告率为0.3-0.9/100万张处方。许多大规模随机双盲对照试验（如CARE、LIPID、WOSCOPS等），高强度他汀组与安慰剂组比较，肾衰和其他肾病未见增加，也无产生急性肾损伤的证据。相反，高强度他汀可改善血肌酐指标，有一定的肾脏保护作用，并且可以降低肾病患者的心血管死亡率，认为获益大于风险[11]。

本次研究发现，使用高强度40 mg/d阿托伐他汀的患者及中强度20 mg/d阿托伐他汀的患者治疗8周后，高强度组Scr、CysC、BUN、β2-MG的水平变化降低幅度更大，说明高强度他汀阿托伐他汀40 mg/d较阿托伐他汀20 mg/d改善肾功能更明显。2011年欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）血脂指南提出，对于CKD早期患者应考虑使用高强度他汀类药物，CKD中晚期患者剂量相应减量，而常用高强度他汀类药物每日最大剂量为80 mg[12]（普伐他汀和瑞伐他汀除外），因此本研究采用40 mg的剂量相对适中，能够有效改善肾功能且无不良反应发生。

任何药物都存在一定的不良反应，他汀亦是如此。尤其是近年来有报道他汀类药物引起严重的横纹肌溶解致死以来，其与其他药物联合及长期强化使用的安全性受到极大的关注。目前认为他汀类药物可能会引起肝肾功能损害、肌痛、消化道症状、糖尿病等不良反应，严重者可引起肌溶解而危及生命[13,14]。目前国内关于高强度他汀类药物是否引起肝功能损害及肌溶解的不良反应已有大量研究，因此，本研究着重讨论他汀类药物对肾功能的影响，但由于病例数较少，随访时间较短，暂不能将阿托伐他汀40 mg/d作为常规剂量推广于临床冠心病合并轻中度肾功能不全患者，在后续的工作中，我们将不断扩大样本量，争取多中心合作，以便更客观地评价高强度他汀对冠心病合并轻中度肾功能不全患者的疗效及对肾功能的影响。