Minitab软件在药品稳定性研究中的运用

李蓓 杨秀珍

[摘要]目的：通过案例说明Minitab曲软件在药品稳定性研究中的应用。方法：通过Minitab软件对药品稳定性数据的分析，说明如何运用Minitab软件预测药品有效期。结果：运用Minitab软件在药品研发阶段可通过分析现有数据预测有效期，为有效期的制定提供理论依据。结论：Minitab软件可运用于药品稳定性研究，预测产品药品的有效期。

[关键词]Minitab软件;稳定性研究;有效期

[中图分类号]F407.72;F273.2：F224 [文献标识码]A [文章编号H2096-5249（2019）06-0278-02

1972年Minitab成立于美国的宾夕法尼亚州州立大学，目前全球100多个国家、4800多所高校开始使用Minitab软件。Minitab软件适用于质量改善、教育和研究应用领域的统计。是领先的质量管理和六西格玛实施软件工具，也是持续质量改进的良好工具软件。Mintab的功能比较多，包括过程能力分析、控制图等。从Minitabl7开始开发了稳定性研究功能，对于药品生产企业可将此功能用于产品研发阶段，用以预测产品有效期;产品上市后可用于产品回顾中稳定性趋势分析，以及时发现问题批次。本文主要介绍Minitab软件在药品研发阶段的稳定性研究。

1Minitabl8在药品稳定性研究中的运用

Minitabl8可运用于产品的稳定性研究，包括药品研发阶段的稳定性研究、比较不同批次产品稳定性等。

1.1案例分析

以下为A药品研发阶段中试三批的长期稳定性有关物质（总杂质）检验数据，为分析三批产品的稳定性及有效期的预测，采用Mintabl8对数据进行分析，总杂含量不超过1%。

1.2.Minitab软件的具体操作

（1）打开Minitab软件一将上表中数据张贴到软件中工作表区域一统计一回归一稳定性研究一稳定性研究，见图1.

（2）出现下图2后，按照下图红框，选择“响应”栏、“时间”栏和“批号”栏，填写规格上下限，对于没有上限或下限的不填写。点击“选项”栏，出现下图右边对话框，选择“批次是固定因子”，“百分之物质（对应于均值响应）”、“置信水平95%”、“合并批次的AlPha值0.25”，点击确定。

（3）点击下图3左边红色箭头所指的“图形”，出现下图右边对话框，按照红色方框中勾选，点击确定。（4）出现所有批次及残差的四合一图，见图4.

1.3数据分析

1.3.1四合一圖的分析

残差的“正态概率图”：应该大致为一条直线;残差“与拟合值”点：应当在0的两端随机分布;残差“与顺序图”：图中的残差应围绕中心线随机分布。因为直方图的外观取决于用来进行数据分组的区间数，所以请勿使用直方图评估残差的正态性。

1.3.2有效期图

软件可显示所有批次合在一起的有效期图，有效期为24.7个月，由图可知红色线表示的180902达到限度的时间最短。从三个批次单独的有效期图可见180901的有效期26.8个月，180901为24.7个月，180903为26.5个月;可见合图的有效期选择的所有批次中最短的有效期。见图5、图6.

1.3.3.会话框中的数据分析

Minitab软件会从“时间”、“批次”和“批次*时间”交互作用项的全模型开始分析。当其对应的P值小于在合并批次的AlPha中指定的值（ICH规定为0.25）进行比较。如果交互作用项的P值小于a，则表明交互作用明显，应考虑交互作用。若大于a，则表明交互作用不明显，将去除该项进一步简化分析。如下图“批次”的P值为0.221，小于0.25，表明不同批次截距不同，可能存在工艺不稳定、批间差异较大的因素;“批次*时间”的P值为0.884，表明批次*月的交互作用不大，该品种3个验证批次稳定性数据与时间拟合的线性方程基本一致，即斜率基本一致。从回归方程也可以证实以上的说法。

1.3.4结果

A药品预测的有效期为24.7个月，工艺验证的三个批次存在的一定的差异，需进一步查找原因;不同批次药品的降解速率无明显差异。

2结论

Minitab软件可用于药品的稳定性研究，通过不同批次的回归方程或“批次”和“批次*时间”交互作用P值可以判定不同批次间的差异，判断不同批次的降解趋势是否一致，预测药品的有效期。

3讨论

3.1目前药品稳定性研究一般采用的是数据（符合标准的前提下）与相邻数据RSD%不超过3.0%，与0月相比RSD%不超过5.0%来判定稳定性数据是否符合要求。未采用统计学进行分析，Minitab软件提供了更为统计学的分析方式。

3.2各批至少有三个数据才能分析，否则系统会提示无法分析。

3.3当药品在一段时间内的降级呈非线性时，可采用Box-Cox变换使关系变为线性。当残差并非呈正态分布或不具有恒定的方差时，也可以对响应数据执行Box-Cox变换。当变换数据时，Minitab会变换响应数据并将其用于分析。在大多数情况下，除非数据的偏斜非常大，否则不必纠正非正态性。