左卡尼汀预防急性冠脉综合征(ACS)患者冠状动脉造影(CAG)和/或经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后对比剂肾病(CIN)的意义

仲怀琴 朱 丽 秦鹤锦 戴宇翔 钱菊英 葛均波

(1复旦大学附属中山医院心内科-上海心血管病研究所 上海 200032; 2华东疗养院老年病科 无锡 214065)

近年来,随着增强CT和各种介入诊疗操作的广泛开展,对比剂的使用日益增多,由此造成的对比剂肾病(contrast-induced nephropathy,CIN)发病率逐年升高,越来越受到临床医师的关注[1-2]。CIN已成为引起医院获得性肾损伤的第三大常见原因[3],仅次于肾灌注不足和肾毒性药物。CIN的定义和诊断标准尚不统一,目前较常用的标准是使用对比剂后24～72 h内血清肌酐绝对值增加44.2 μmol/L (0.5 mg/dL)以上,或较使用对比剂前的基础血清肌酐值增高25%以上,并排除其他原因导致的肾功能障碍[1]。

不同文献关于CIN发生率的报道差异较大,整体人群中CIN的发生率为1%～6%,而在高危人群中可高达50%[4]。CIN 的发生将增加心血管及肾脏等不良事件的发生率,延长住院时间,可发展为不可逆转的肾功能损伤、透析治疗甚至死亡,严重影响患者预后及增加死亡率[5]。而急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)作为冠心病的一种严重类型,具有发病急、病情重、预后不佳等特点,ACS患者中若发生CIN,会进一步增加住院期间及长期不良事件的发生率和死亡率。

目前尚无循证医学证据表明某种药物对CIN 有确切的预防作用。左卡尼汀又称为左旋肉碱,属于脂肪酸代谢过程中的重要辅助因子,通过抗氧化、改善能量代谢、改善脂代谢紊乱等多条途径起到保护肾功能的作用[6-7]。本研究旨在探讨左卡尼汀对于预防ACS患者PCI术后发生CIN的意义。

资料和方法

研究对象本研究选取2016年1—12月复旦大学附属中山医院心内科诊断为ACS并接受冠状动脉造影(coronary artery angiography,CAG)和/或经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI),并于围手术期接受左卡尼汀治疗的患者共416例,选取同期年龄、性别、基础肾功能匹配的接受CAG和/或PCI且未接受左卡尼汀治疗的ACS患者416例。纳入标准:入院诊断为ACS,包括急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高型心肌梗死以及不稳定型心绞痛。排除标准:1个月内曾使用左卡尼汀类药物、2 周内曾使用对比剂、合并严重肝/肾功能不全[肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)<30 mL·min-1·1.73 m-2]、伴有发热及感染性疾病、既往有对比剂等药物过敏者、凝血功能障碍者。对于所有eGFR<90 mL·min-1·1.73 m-2的患者,常规在对比剂使用前24 h至使用后24 h给予水化治疗(根据心功能情况,生理盐水0.5～1 mL·kg-1·min-1静脉滴注);左卡尼汀组合并eGFR<90 mL·min-1·1.73 m-2的患者,在常规水化基础上给予围手术期左卡尼汀治疗。

临床资料收集符合入选标准的患者,记录入院后的临床资料,包括一般资料、冠心病危险因素(高血压病史、糖尿病病史、目前吸烟状态等),此外左室射血分数、血肌酐、血尿酸、HbA1C、脂代谢指标(总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇等)、血常规指标(血色素、白细胞)、血白蛋白、超敏C反应蛋白等指标在患者入院后立即测量并记录结果,另外记录目前使用利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂以及他汀类药物的情况。同时记录患者PCI后24～72 h的血肌酐峰值,作为CIN的判断依据。基于肾小球滤过率简化MDRD公式估算eGFR[8]。

CAG结果及介入治疗资料记录使用德国Siemens Axiom-Artis DTA和美国GE Innova 2000造影系统,从股动脉或桡动脉途径分别采用Judkins法行选择性CAG,多体位、多角度投照,充分显示病变血管。使用美国GE centricity AI 1000-GE Mnet (Version 4.2.7.05)进行CAG图像分析,并记录介入治疗相关资料。所有患者均使用低渗非离子对比剂,记录对比剂剂量。

相关定义本研究中选用CIN定义标准为使用对比剂后24～72 h内血清肌酐绝对值增加44.2 μmol/L (0.5 mg/dL)以上或较使用对比剂前的基础血清肌酐值增高25%以上。高血压定义为体循环收缩压≥140 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa,下同)和/或舒张压≥90 mmHg,或正在接受降压药物治疗。糖尿病定义为空腹血糖≥7.0 mmol/L或随机血糖≥11.1 mmol/L,或正在接受降糖药物治疗。

结 果

基线资料左卡尼汀组和对照组患者的基线临床特点见表1。两组之间在年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟史、CABG史、左室射血分数、血肌酐、估算的eGFR、血色素、红细胞压积、白细胞计数、血白蛋白、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇,非高密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油、超敏C反应蛋白、糖化血红蛋白、发病前使用利尿剂、ACEI/ARB以及他汀类药物情况等方面的差异均无统计学意义。

造影及介入情况两组之间在多支血管病变比例、植入支架数目、植入支架总长度、低渗非离子对比剂用量等方面的差异均无统计学意义(表1)。

CIN发病情况左卡尼汀组CIN发生率(46/416,11.1%)与对照组(62/416,14.9%)相比差异无统计学意义。亚组分析中,肾功能正常患者的CIN发生率在左卡尼汀组(26/249,10.4%)与对照组(28/252,11.1%)差异无统计学意义;肾功能轻中度异常患者的CIN发生率在左卡尼汀组(20/167,13.2%)显著低于对照组(36/164,18.3%)(P=0.016)。

分别以整体人群以及轻中度肾功能异常人群进行CIN相关危险因素单因素和多因素Logistic回归分析(图1、2)。在单因素回归分析中,年龄、性别、糖尿病、低LVEF值、血肌酐水平、eGFR、Hgb、HCT、对比剂剂量与CIN发生显著相关,轻中度肾功能异常人群中,除上述因素与CIN发生显著相关外,HbA1C以及左卡尼汀使用情况亦与CIN发生显著相关;在多因素Logistic回归分析中,因血肌酐水平与eGFR、Hgb与HCT、糖尿病与HbA1C 存在强共线性,故保留年龄、性别、低LVEF值、eGFR、HCT、HbA1C、对比剂剂量以及左卡尼汀等参加多因素回归分析。结果显示整体研究人群中,低LVEF值、eGFR、HCT和对比剂用量是CIN的独立危险因素;肾功能轻中度异常人群中,低LVEF值、eGFR、HCT、HbA1C、对比剂用量和左卡尼汀使用情况是CIN的独立危险因素。

表1 左卡尼汀组和对照组患者基线临床资料、实验室检查和造影及介入结果Tab 1 Baseline clinical data,laboratory tests,and angiographic characteristics in L-carnitine group and control group

(续表)

(续表1)

CharacteristicsL-carnitinegroup(n=416)Controlgroup(n=416)PSCr(μmol/L)101(36,201)94(29,194)0.419eGFR(mL·min-1·1.73m-2)87(32,117)82(31,112)0.354Hgb(g/L)130(81,161)132(80,163)0.745HCT(%)39.1(30.8,51.3)39.5(29.9,53.0)0.696WBC(×109/L)10.2(6.8,13.6)9.7(7.1,14.5)0.314Bloodalbumin(g/L)39(26,46)39(25,47)0.753T-CHO(mmol/L)5.26(2.46,7.74)5.31(2.51,7.67)0.897LDL-C(mmol/L)3.47(1.41,6.17)3.53(1.35,6.43)0.912HDL-C(mmol/L)1.02(0.68,1.93)0.99(0.62,2.08)0.893Non-HDL-C(mmol/L)3.63(2.06,6.76)3.71(1.97,6.87)0.678TG(mmol/L)2.16(1.25,6.31)2.13(1.09,6.37)0.916hsCRP(mg/L)13.5(5.4,70.7)14.2(5.6,68.5)0.323HbA1C(%)6.1(5.6,8.8)6.2(5.2,9.1)0.865Previoususeofdiuretics[n(%)]30(7.2)27(6.5)0.681PrevioususeofACEI/ARB[n(%)]119(28.6)123(29.6)0.760Previoususeofstatins[n(%)]155(37.3)149(35.8)0.666Multi-vessldisease[n(%)]245(58.9)240(57.7)0.725Numberofstents(n)2(0,4)2(0,4)1.000Totallengthofstents(mm)40(18,128)38(16,134)0.315DosageofNon-ioniclowpermeability contrastagent(mL)130(50,370)140(40,380)0.192

CAD:Coronary artery disease;CABG:Coronary artery bypass grafting;LVEF:Left ventricular ejection fraction;SCr:Serum creatinine;Hgb:Hemoglobin;HCT:Hematocrit;WBC:White blood cell;T-CHO:Total cholesterol;LDL-C:Low-density lipoprotein cholesterol;HDL-C:High-density lipoprotein cholesterol;Non-HDL-C:Non-high-density lipoprotein cholesterol;TG:Triglyceride;hsCRP:High sensitivity C reactive protein;HbA1C:Glycosylated hemoglobin;ACEI:Angiotensin-converting enzyme inhibitors;ARB:Angiotensin receptor blockers.

图1 整体人群中CIN单因素和多因素分析Fig 1 Univariate and multivariate analysis of CIN in the overall study population

图2 肾功能轻中度异常患者中CIN单因素和多因素分析Fig 2 Univariate and multivariate analysis of CIN in patients with mild to moderate renal function

讨 论

CIN的病理生理机制目前尚不完全清楚,可能为多因素参与,包括:对比剂对肾脏的直接毒性作用、对比剂引起的肾脏血流动力学改变、对比剂导致的氧化应激反应、由炎症引起的损伤和Tamm-Horsfall糖蛋白引起的肾小管梗阻等[1-2,5]。对比剂能导致肾小管上皮细胞空泡形成,细胞内钙离子超载和三磷酸腺苷减少,从而诱导细胞凋亡;对比剂对肾脏血流动力学的影响表现为两相效应,即应用对比剂后首先引起肾血管扩张,继而反射性地诱导内皮素等缩血管介质释放,引起肾血管进行性、持续性收缩,因而导致eGFR下降;对比剂使用后,活性氧及氧自由基生成增加,与组织蛋白的某些氨基酸残基结合后使蛋白质容易水解、聚合、交联,影响细胞的结构及功能,导致氧化应激反应;对比剂经肾小球滤过进入肾小管,肾小管内的水分多数被重吸收,导致对比剂更加黏稠,可能导致肾小管阻塞,加重肾损伤;此外,对比剂可能引起机体产生相应的抗体,二者形成抗原抗体复合物沉积于肾单位,引起肾脏免疫炎症反应,导致肾损伤[1-2,9]。

左卡尼汀又称为左旋肉碱,是一种季铵盐化合物,是促进长链脂肪酸进入线粒体进行β氧化所必需的重要辅助因子,可以帮助细胞产生能量,提高细胞对缺血缺氧的抵抗力[10-11];左卡尼汀可减少游离脂肪酸、长链脂酰CoA等有害物质在细胞内堆积,从而有效防止细胞凋亡[12];左卡尼汀可有效清除氧自由基,维持抗氧化防御机制与自由基之间的平衡,并降低髓过氧化物酶的活性,增强超氧化物歧化酶的活性,缓解氧化应激,减少脂质过氧化,对细胞膜的完整性有明显的保护作用[13]。左卡尼汀通过上述多个环节显著改善能量代谢障碍,增加肉碱合成,抑制氧化应激反应,减少细胞凋亡,最终有效保护对比剂所致的肾脏损伤[14]。

水化是目前临床公认的最为有效的预防CIN的措施,水化预防CIN的机制包括:降低对比剂CM在血液中的浓度,减少肾脏缩血管物质的生成,减缓肾脏血管的收缩,减轻球管反馈,增加尿量减轻肾小管的阻塞,减轻肾脏髓质的缺血等[15-17]。除了水化,目前仍没有确切的循证医学证据证明何种药物可有效预防CIN。本研究发现,尽管对于整体人群以及肾功能正常人群,使用左卡尼汀未能显著降低CIN发生率,但对于肾功能轻中度异常的患者,在常规水化的基础上围手术期使用左卡尼汀可进一步降低CIN发生率。因而,对于肾功能轻中度异常的患者,左卡尼汀有可能成为新的CIN预防措施。