卵泡期长效长方案在低反应人群中的应用

代玮，胡琳莉

(郑州大学第一附属医院生殖医学中心，郑州 450000)

在辅助生殖促排卵过程中，大约有9%～24%的人发生卵巢低反应(POR)[1]，这类患者花费大、成功率低，一直是生殖界的难题。POR的定义对临床医生的促排卵方案决定起重要作用。目前常用的POR诊断标准为2011年欧洲人类胚胎与生殖学会(ESHER)在博洛尼亚形成的诊断共识，但是存在不能区分不同质低反应人群的问题。2016年，有学者提出了根据患者临床和生物学特征定义POR的波塞冬标准(POSEIDON)，更关注POR患者的异质性及不同亚组的助孕策略[2]。对于POR患者的垂体调节、卵巢刺激或辅助治疗，目前没有足够的证据支持常规使用任何特定的干预措施来治疗POR[3]。本研究通过回顾性分析卵泡期长效长方案在POR波塞冬分类各组患者中促排的临床特征及助孕特点，为临床工作中选择合适的用药方案提供思路。

材料与方法

一、研究对象

1.研究对象：回顾性分析2015年8月至2019年4月期间在我中心接受IVF/ICSI助孕第一周期患者(共977例)的临床资料。纳入标准：采用卵泡期长效长方案，符合波塞冬分类低反应标准。

2.分组：根据患者年龄、抗苗勒管激素(AMH)、获卵数不同，将患者分为4组。非预期低反应：A组：年龄<35岁，AMH≥1.2 ng/ml，基础窦卵泡数(AFC)≥5个，足量启动，获卵数<10枚；B组：年龄≥35岁，AMH≥1.2 ng/ml，AFC≥5个，足量启动，获卵数<10枚；预期低反应：C组：年龄<35岁，AMH<1.2 ng/ml，AFC<5个；D组：年龄≥35岁，AMH<1.2 ng/ml，AFC<5个。

二、促排卵方案

1.降调节及促排卵：于月经第2～3天给予长效促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a，达菲林，博福-益普生，法国)3.75 mg降调节。30～42 d后达到降调标准(无直径>10 mm的卵巢囊肿；E2<183 pmol/L，LH<3 U/L)，应用促性腺激素(Gn)进行控制性促排卵(COH)。根据卵泡大小及E2调整Gn剂量。

2.HCG日扳机及黄体支持：当1个主导卵泡直径≥20 mm，3个卵泡直径≥17 mm，或2/3卵泡直径≥16 mm时使用艾泽(默克雪兰诺，意大利)250 μg和人绒毛膜促性腺激素(HCG，珠海丽珠医药)2 000 U扳机，注射后37 h在阴道超声引导下穿刺采卵，取卵当天行阴道给药黄体酮凝胶(雪诺同，默克雪兰诺，瑞士)行黄体支持。移植35 d超声下见孕囊者为临床妊娠。

三、统计学方法

结果

一、符合波塞冬标准的POR各组患者占比

在行第一周期卵泡期长效长方案的POR患者中，非预期低反应者中<35岁、≥35岁者分别占比7.37%和27.33%；预期低反应者中<35岁、≥35岁者分别占比24.36%和40.94%(表1)。

二、各组患者的一般资料比较

在行第一周期卵泡期长效长方案的POR患者中，A组的年龄显著低于B组，AFC显著高于B组(P<0.05)；C组年龄、不孕年限、体重指数(BMI)均显著低于D组(P<0.05)；A组的年龄、AFC、抗苗勒管激素(AMH)均显著高于C组(P<0.05)；B组的AFC、AMH亦显著高于D组(P<0.05)(表1)。

表1 各组患者的一般资料比较 [(-±s)，n(%)]

注：与A组比较，*P<0.05；与D组比较，#P<0.05

三、各组患者的促排卵情况及实验室指标比较

所纳入患者中，A组的HCG日P水平、获卵总数、2PN个数、优质胚胎数显著高于C组(P<0.05)；C组的Gn用量显著低于D组，而内膜厚度、HCG日E2及P水平、获卵总数、2PN个数均显著高于D组(P<0.05)；B组的Gn天数、Gn用量、HCG日LH水平及无可移植胚胎比例显著低于D组，而HCG日E2及P水平、获卵总数、2PN个数、优质胚胎数均显著高于D组(P<0.05)(表2)。

表2 各组患者的促排卵情况及实验室指标比较 [(-±s )，n(%)]

注：与A组比较，*P<0.05；与D组比较，#P<0.05

四、各组患者的妊娠结局比较

各组的妊娠结局比较，A组的临床妊娠率、活产率显著高于B组(P<0.05)；C组的临床妊娠率、活产率显著高于D组，而流产率则显著低于D组(P<0.05)。A组与C组、B组与D组的各指标比较无显著性差异(P>0.05)(表3)。

表3 各组患者的妊娠结局比较(%)

注：与A组比较，*P<0.05；与D组比较，#P<0.05

讨论

POR目前常用博洛尼亚共识，主要包括：(1)高龄(≥40岁)或存在卵巢反应不良的其它危险因素；(2)前次IVF周期POR，常规方案获卵数≤3个；(3)卵巢储备下降(AFC<5～7个或AMH<0.5～1.1 μg/L)；如果年龄<40岁或卵巢储备功能检测正常，患者连续2个周期应用最大化的卵巢刺激方案仍出现POR也可诊断；至少满足以上3条中的2条即可诊断为POR。

但博洛尼亚共识存在一定缺陷，不能区分POR患者生物学异质性是博洛尼亚共识的不足之一，如前次周期发生POR年轻卵巢低储备患者、既往2周期POR卵巢功能正常的年轻患者及前周期发生POR的高龄卵巢功能正常患者，而这3种不同POR患者的助孕策略却不尽相同，且该共识对预测POR的生物学评价指标AFC及AMH同样存在范围过宽的缺陷[4]。

波塞冬分类将POR患者分为预期低反应及非预期低反应两组，研究认为获卵数低于10～15枚的患者，活产率明显降低[5]，因此将获卵数≤9枚作为卵巢POR的评价标准。具体分组为：1组：年龄<35岁，正常卵巢反应(AMH≥1.2 ng/ml，AFC≥5)的非预期低反应或者反应欠佳患者，并根据获卵数分为两亚组，1a组获卵数<4枚，1b组获卵数4～9枚；2组：年龄≥35岁，正常卵巢反应(AMH≥1.2 ng/ml，AFC≥5)的非预期低反应或者反应欠佳患者，并根据获卵数分为两亚组，2a组获卵数<4枚，2b组获卵数4～9枚；3组：年龄<35岁，卵巢低储备(AMH<1.2 ng/ml，AFC<5)；4组：年龄≥35岁，卵巢低储备(AMH<1.2 ng/ml，AFC<5)。

与博洛尼亚共识相比，在波塞冬分类中，将非预期低反应单独列出，提示在此类患者中可能存在多基因遗传性[6]或者环境因素[7]影响，可通过增加或者调整Gn量或者重组LH来改善获卵数[8]，突出了不同类型POR患者的助孕策略的个性化治疗。本研究旨在通过回顾性分析采用卵泡期长效长方案促排过程中发生POR患者的临床特征及妊娠结局，为临床工作中方案制定提供依据。

卵泡期长效长方案在早卵泡期给予长效GnRH-a降调，因能通过改善子宫内膜的血流灌注，增加相关细胞因子及基因的表达，提高内膜容受性[9]而受到临床医生的青睐。有研究认为长效GnRH-a降调对垂体抑制过深，增加了Gn剂量及天数，增加POR的发生率及周期取消率[10]。本研究比较行第一周期卵泡期长效长方案发生POR的患者人群，<35岁患者发生非预期低反应占所有POR的比例为7.37%，≥35岁占比为27.33%；预期低反应<35岁、≥35岁占比分别为24.36%，40.94%。非预期低反应在低反应中比例与之前文献报道(35%)相似，各组无可移植胚胎率均低于常亚杰等[11]人报道。提示卵泡期长效长方案可通过合适的促排卵，并不增加非预期POR发生率。

本研究中无1例患者出现卵泡早排，说明卵泡期长效长方案在早卵泡期给予长效GnRH-a降调，使LH处于低水平而降低内源性LH峰。在<35岁的A组与C组中，临床妊娠率及活产率仍能达到满意效果，且A、C两组间无显著性差异(P>0.05)；≥35岁的B组与D组临床妊娠率、活产率与A组、C组相比显著降低(P<0.05)，B、D组两组间比较无显著性差异(P>0.05)。提示年龄是影响妊娠结局的主要因素，即使在卵巢低储备人群中，年轻患者通过合适的促排卵方案仍能达到理想妊娠结局，与柯慧等[12]的研究一致。Broer等[13]认为AFC、AMH均是预测POR的有效指标，但卵子质量与年龄密切相关，预测妊娠结局的最佳指标是女性的年龄。高龄患者随年龄增加，卵子及胚胎非整倍体发生率增加[14]，可利用胚胎数降低，流产率增高。本研究中高龄患者，即B、D两组妊娠率及活产率明显降低，卵巢低储备的高龄POR患者(D组)无可移植胚胎率及流产率在4组中最高，提示年龄及卵巢储备在高龄助孕患者妊娠结局中起着重要决定作用。对于高龄低储备患者，是否降调，以及降调的时间及剂量均存在争议[15]，目前尚无明确证据显示何种有效的助孕方案能使高龄低储备患者避免POR。因此对于可能出现POR的患者，应结合患者年龄、AFC、AMH及既往促排卵周期情况等综合评价，选择合适的促排卵方案使患者达到满意的妊娠结局[16]。

综上所述，对于年轻POR患者采用卵泡期长效长方案，可获得较满意的获卵数及妊娠结局，其对于卵巢储备功能下降的年轻患者仍是较理想的选择。而对于高龄POR患者，采用卵泡期长效长方案不能达到满意的妊娠结局。