冻结步态患者脚桥核与全脑静息态功能连接比较

任粹萍，李 娟，焦 悦，陈先文

冻结步态(freezing of gait，FOG)是一种以反复一过性步态迟滞、中止为特征的步态障碍。目前认为FOG与运动皮层、基底节、丘脑、小脑、脚桥核等多个脑区在内行走神经网络功能紊乱有关。流行病学研究[1]显示，超过10年的帕金森病(Parkinson’s disease,PD)患者中有一半以上有冻结步态。原发性进行性冻结步态(Primary progressive freezing of gait, PPFG)是一种病因不明以冻结步态和姿势不稳为主要表现的步态障碍综合征，在疾病早期即出现显著的冻结步态，可不伴或只有轻微PD症状。帕金森病伴冻结步态(Parkinson’s disease with freezing of gait,PD-FOG)和PPFG冻结步态发生于病程不同阶段，其发生机制是否存在差异，目前尚未见研究报道。该研究拟应用静息态功能磁共振(rasting state functional MRI，rsfMRI)来评估PD-FOG和PPFG的脚桥核(pedunculopontine nucleus，PPN)脑功能连接是否存在差异，以了解PPN在不同疾病冻结步态发生机制中的作用是否一致。

1 材料与方法

1.1 病例资料本研究纳入2016年7月～2017年7月就诊于安徽医科大学第一附属医院神经内科的11例PD-FOG患者和10例PPFG患者，25例PD-NFOG患者。3组被试在年龄、性别、病程上相匹配。 PD的诊断由1位经验丰富的神经科医师根据英国帕金森病协会脑库临床诊断标准进行[2]。PPFG 的诊断参照Factor et al[3]提出的诊断标准诊断。冻结步态需要满足下列条件： ① 冻结步态调查问卷评测(freezing of gait questionnaire，FOGQ)量表评分第三项≥1分；② 体检时观察到患者在开步、转弯时有冻结步态。排除有痴呆、重度抑郁、精神疾病或其他严重的身体疾病，有金属植入物，MRI影像检查有结构相病变。

1.2 背景资料和功能测试所有入组被试，均在“关”期评定统一帕金森病等级量表(unified parkinson’s disease rating scale， UPDRS)系列评分、HY分级(Hoehn & Yahr Scale)、简易智能精神状态量表(minimum mental state examination, MMSE)、汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)以及FOGQ。所有入组被试者均签署知情同意书。

1.3 fMRI数据采集方法所有入组患者于检查前停服所有PD 治疗药物12 h 以上，采用3.0T磁共振仪进行基线头颅MRI 扫描。静息态扫描持续时间约为8 min，扫描参数：重复时间/回波时间=2 200/30 ms，翻转角90°，矩阵尺寸64×64，视野220 mm×220 mm，819个体素。层数46层，重复时间/回波时间=2 200 ms /30 ms，翻转角 90°，层厚3 mm，间隔0，视野220 mm×220 mm，矩阵64×64。

1.4 数据处理方法在Matlab平台上使用DPARSF V4.3对图像进行预处理。首先DICOM格式被转换为NIFTI格式，去除前5 个时间点，时间层校正，头动校正，手动调整图像，结构相分割，功能结构配准，空间标准化，标准化到蒙特利尔标准脑空间(montreal institute of neurology，MNI)，之后以4.0 mm 为半高全宽进行高斯平滑。应用一个时间滤波器(0.01～0.1 Hz)滤波。删时间点，去除了24个头动参数。参考文献PPN的中心定位于X=-7，Y=-32，Z=-22(左)和X=7，Y=-32，Z=-22(右)[4]，本研究分析数据使用DPABI工具包分析。

2 结果

2.1 人口统计和临床背景资料3组人口统计和背景评估资料见表1。年龄(F=2.73，P>0.05)和性别(χ2=2.0，P>0.05)、病程(F=0.50，P>0.05)在三组间差异无统计学意义。MMSE(F=2.57，P>0.05)、UPDRSII(F=2.74，P>0.05)、HAMD(F=0.60，P>0.05)在3组之间的差异无统计学意义。PD-FOG和PD-NFOG患者HY分级差异无统计学意义(P>0.05)。PD-FOG组和PPFG组FOGQ评分差异无统计学意义(t=-0.98，P>0.05)。UPDRSⅢ在3组间差异有统计学意义(F=8.52，P<0.05)；SNK-Q检验结果显示，PPFG组评分显著低于PD-FOG和PD-NFOG组，但PD-FOG组与PD-NFOG组间差异无统计学意义。

表1 人口统计和背景资料

与PD-FOG组和PD-NFOG组比较：*P<0.05

2.2 PPN与其他脑区功能连接以PPN为种子点，分析3组PPN与其他脑区功能连接强度，3组之间方差分析差异有统计学意义(P<0.05)。分别以左右侧PPN为种子点，分析各组间PPN与其他脑区功能连接强度差异，结果见表2、3和图1、2。与PD-NFOG组比较，PD-FOG组右侧PPN(PPN-R)与岛叶及小脑连接减弱,与梭状回及海马旁回连接增强，见图1A；PPFG组与颞叶连接减弱，与枕叶连接增强，见图1B。PPFG组与PD-FOG组比较，连接差异无统计学意义。

表2 右侧脚桥核与全脑静息态fMRI功能连接组间比较

表3 左侧脚桥核与全脑静息态fMRI功能连接组间比较

图1 3组右侧PPN与全脑静息态功能连接统计图比较

与PD-NFOG组比较，PD-FOG组左侧PPN(PPN-L)与颞下回、颞中回、丘脑、岛叶连接减弱，见图2A；PPFG组左侧PPN与小脑及额中回连接增强，与颞中回连接减弱，见图2B。 PPFG组与PD-FOG组比较，左侧PPN与颞下回连接增强，楔叶及枕叶上部连接减弱，见图2C。

3 讨论

本研究采用rsfMRI技术比较了PD-FOG、PPFG与PD-NFOG患者PPN全脑功能连接强度。有神经影像研究[5]显示PD-FOG患者PPN结构连接及功能连接存在异常。本研究显示，与PD-NFOG患者比较，PD-FOG患者PPN与运动相关神经通路(小脑、丘脑)及感觉联络皮层(岛叶、颞叶、枕叶)功能连接减弱。Fling et al[4]通过弥散张量成像技术发现PD-FOG患者PPN与多个皮质下结构(包括小脑、纹状体、苍白球、丘脑)、额叶连接减弱。研究[6]表明PD-FOG患者PPN与小脑连接减弱。Wang et al[7]报道与PD-NFOG相比，PD-FOG表现出颞叶视觉区的连接障碍和皮层-小脑环路的连接障碍，以及海马旁回的连接增强。Ballanger et al[6]使用[(15)O] -H2O PET分析，显示PPN刺激增加区域性许多结构中的血流量增加，如中脑、小脑、丘脑、颞叶等区域。也提示小脑、丘脑与PPN存在某种连接关系。本研究还表明PD-FOG右侧PPN与海马旁回、梭状回连接较PD-NFOG增强，这一结果未见类似报道。海马旁回、梭状回均属边缘系统，与记忆、面孔识别等认知功能关系密切。

图2 3组左侧PPN与全脑静息态功能连接统计图比较

A：PD-FOG组与PD-NFOG组比较； B：PPFG组与PD-NFOG组比较；C: PPFG组与PD-FOG组比较；冷色调表示减低的区域；暖色调表示增加的区域

PD-NFOG与PPFG的冻结步态发生机制是否存在差异，目前尚未见研究报道。本研究观察了PPFG患者PPN与全脑功能连接情况。结果显示相对于PD-NFOG组，PPFG患者PPN与感觉联络皮层(颞叶、枕叶、楔叶)连接减弱，提示其感觉整合功能障碍与冻结步态发生相关，与PD-FOG组类似。PPFG与PD-FOG患者虽然都存在PPN与感觉联络皮层功能强度减弱，但存在一定差异，PPFG组PPN与颞叶连接强度高于PD-FOG组，但与楔叶连接低于PD-FOG组。楔叶是视觉信息整合的主要脑区，颞叶与听觉信息整合关系更为密切，此结果提示PPFG患者冻结步态与视觉信息整合障碍较PD-FOG更为密切。并且PPFG组PPN与丘脑、小脑功能连接未减弱，其左侧PPN与小脑连接强度甚至高于PD-NFOG组，提示其小脑、丘脑相关环路并未像PD-FOG一样受到损害。

由于本研究中的样本量较少，可能存在一定偏倚。