尼莫地平联合依达拉奉治疗蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的疗效观察

马刘佳, 柴 磊

(延安大学附属医院 神经外科, 陕西 延安, 716000)

蛛网膜下腔出血(SAH)是指脑表面血管破裂导致的出血性脑卒中，约占急性脑卒中的10%，属临床常见急症[1]。脑血管痉挛(CVS)是SAH的常见并发症，发生率为30%～90%, 可降低患者脑血流量，导致局部脑缺血或迟发性缺血性脑损伤，严重者可继发梗死或死亡，因此需要及时治疗[2-3]。SAH后CVS病理发病机制复杂，目前临床尚无特效治疗药物。依达拉奉属氧自由基清除剂，可有效改善SAH患者神经功能，在CVS防治方面具有一定效果[4]。尼莫地平属钙离子拮抗剂，脂溶性较好，可透过血脑屏障，是美国食品药品管理局(FDA)推荐的防治SAH后CVS的有效药物[5]。本研究探讨尼莫地平联合依达拉奉对SAH后CVS的影响，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经医院伦理委员会批准，选取2017年1月—2018年12月80例SAH后CVS患者。纳入标准: ① 年龄>18岁; ② 经颅脑CT、MRI或经颅多普勒(TCD)检查确诊，符合《中国蛛网膜下腔出血诊治指南2015》[6]相关诊断标准; ③ 患者自愿参与研究。排除标准: ① 严重心、肾、肺等脏器功能不全; ② 陈旧性脑梗死、颅内肿瘤患者; ③ 糖尿病、甲亢等代谢性疾病; ④ 意识障碍或有精神疾病史者。按随机对照原则分为观察组与对照组，每组40例。观察组男、女分别为23、17例，年龄26～67岁，平均(54.27±8.25)岁; 发病时间4～25 h, 平均(8.55±1.72) d; Hunt-Hess分级: Ⅰ级9例, Ⅱ级7例, Ⅲ级12例, Ⅳ级12例。对照组男、女分别为25、15例，年龄28～68岁，平均(53.10±8.59)岁; 发病时间4～24 h, 平均(8.84±1.85) d; Hunt-Hess分级: Ⅰ级10例, Ⅱ级8例, Ⅲ级10例, Ⅳ级12例。2组性别、年龄、发病时间及Hunt-Hess分级对比，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

2组均给予常规治疗，包括镇静、止血、神经营养、氧疗、纠正内环境紊乱等。对照组应用30 mg依达拉奉注射液(陕西健民制药有限公司，国药准字H20110125)+100 mL生理盐水静脉滴注, 2次/d。观察组在对照组基础上联合应用100 mg尼莫地平注射液(浙江九旭药业有限公司，国药准字H20044982)加入500 mL生理盐水静脉滴注, 2次/d。2组均连续治疗2周。

1.3 疗效标准

显效: 临床症状及体征消失，颅脑CT检查无新梗死灶; 有效: 症状及体征改善，无新梗死病灶; 无效: 未达以上标准，出现新梗死病灶。

1.4 观察指标

① 采用酶联免疫吸附法检测治疗前后血清白介素细胞-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、C反应蛋白(CRP)水平。② 采用酶联免疫吸附法检测血清S100β蛋白、内皮素-1(ET-1)水平; 采用TCD检查检测大脑中动脉(MCA)血流速度。③ 采用格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分评价患者意识障碍程度，评分越高表示意识障碍程度越低; 采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分评价神经功能缺损，评分越高表示神经功能缺损越严重; 采用Barthel指数(BI)评价患者日常生活活动能力，评分越高表示日常生活能力越高。④ 观察2组不良反应。

1.5 统计学分析

2 结 果

观察组总有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表1。治疗后，观察组IL-6、TNF-α、CPR水平显著低于对照组(P<0.05)。见表2。治疗后，观察组血清S100β蛋白、ET-1水平及MCA血流速度显著低于对照组(P<0.05)。见表3。治疗后，观察组GCS评分、BI指数显著高于对照组, NIHSS评分显著低于对照组(P<0.05)。见表4。2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表1 2组临床疗效比较

与对照组比较, *P<0.05。

3 讨 论

CVS是在SAH后1～2周出现的持续但可逆的脑血管狭窄，可影响脑组织血液灌注，导致缺血、缺氧性脑损伤，是SAH的最严重并发症，因此需要及时治疗[7]。有学者[8]认为, SAH后血肿机械性刺激血管、内皮素、细胞因子、血红蛋白与钙离子通道紊乱等是导致CVS的重要因素。刘小军等[9]研究发现, SAH后12 h内红细胞尚完整，但溶解之后的毒性物质释放可刺激脑血管平滑肌，导致钙离子超载，可将其作为SAH后CVS的治疗靶点。有学者[10]认为，血管平滑肌收缩、血管内皮损伤及炎症反应等是并发CVS的主要病理基础。

表2 2组炎性因子水平比较

IL-6: 白介素细胞-6; TNF-α: 肿瘤坏死因子-α; CRP: C反应蛋白。与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

表3 2组血清S100β蛋白、ET-1水平及MCA血流速度比较

ET-1: 内皮素-1; MCA: 大脑中动脉。与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

表4 2组GCS评分、NIHSS评分及BI比较 分

GCS: 格拉斯哥昏迷量表; NIHSS: 美国国立卫生研究院卒中量表; BI: Barthel指数。

与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

表5 2组不良反应比较

依达拉奉是强效抗氧化剂，可有效抑制脂质过氧化，消除自由基，减轻脑血管内皮细胞过氧化损伤，减轻脑缺血程度，缓解脑水肿和组织损伤，临床上主要用于急性脑梗死的治疗。有研究[11-12]显示，依达拉奉用于具有出血倾向的脑缺血治疗及脑出血后期康复治疗具有较好的脑保护作用。尼莫地平是二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂，可通过血-脑脊液屏障抑制钙离子内流，舒张血管平滑肌，扩张血管，减轻CVS病情[13]。尼莫地平还可减少内皮细胞释放的血管活性物质，提高钙离子三磷酸腺苷酶(Ca2+-ATP酶)活性，阻止钙离子进入神经元，从而增强脑组织对缺血缺氧的耐受性，改善脑微循环，减少缺血性脑组织损伤。张哲英等[14]研究显示，尼莫地平可有效改善患者预后，减少CVS、脑积水、脑梗死等并发症的发生，降低SAH病死率。本研究结果显示，观察组总有效率显著高于对照组, IL-6、TNF-α、CPR水平均显著低于对照组，提示尼莫地平联合依达拉奉治疗疗效显著，可有效抑制炎性反应，减轻CVS严重程度。

S100β蛋白是存在于哺乳动物中枢神经系统的脑特异性损伤蛋白，具有促进神经系统生长发育、调节神经细胞增殖分化的作用。发生颅内损伤时，血清S100β蛋白会出现异常高表达，自受损细胞大量溢出，具有明显的神经毒性作用，可诱导炎性因子的产生，引起脑损伤性级联反应及中枢神经内环境紊乱，加速神经细胞凋亡[15-16]。ET-1是一种具有较强缩血管作用的血管活性肽，主要由血管内皮细胞分泌。多数学者[17]认为ET-1参与了颅脑损伤的病理过程，过量合成和释放是导致继发性脑损伤的重要因素, ET-1可通过促进神经细胞内兴奋性氨基酸释放及钙离子内流，导致CVS, 加重脑组织缺血、缺氧。本研究中，观察组血清S100β蛋白、ET-1水平及MCA血流速度显著低于对照组, GCS评分、BI、NIHSS评分改善情况显著优于对照组，且2组不良反应发生率比较无显著差异，表明尼莫地平联合依达拉奉具有较好的脑保护作用，且不会增加不良反应发生率[19-20]。

综上所述，联合应用尼莫地平与依达拉奉治疗SAH后CVS疗效显著，可有效降低炎性因子水平，发挥较好的脑保护作用。