DCF联合化疗治疗胃癌的研究进展

刘国庆 陈孟其 陈琦 胡秀静

摘要：联合化疗是晚期胃癌的主要治疗方法，多西紫杉醇近年来在消化道肿瘤治療上受到人们重视，被誉为20世纪90年代肿瘤化疗的重大突破。本文采用由多西他赛、顺铂和5-氟尿嘧啶组成的DCF方案联合化疗治疗胃癌，研究发现此方案在TTP、OS和应答率上均有明显优势，但是其毒性更大，在临床应用上仍旧比较局限。

关键词：DCF;联合化疗;胃癌

引言

胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一。尽管胃癌的发病率和病死率已经显著下降，但仍然在全世界恶性肿瘤的病死率中占第二位[1]。手术是治疗胃癌最有效的方法。然而仅有30%～40% 的胃癌患者可通过单纯的手术治疗获得治愈，大部分患者死于肿瘤的复发或远处转移[2]。作为综合治疗重要组成部分的化疗，是当今治疗胃癌的重要手段之一。目前仍旧缺少对胃癌具有特效的药物，仅能缓解症状，延长生存期。单一用药只用于早期胃癌需化疗的患者或不能承受联合化疗的进展期胃癌患者。因此对于晚期胃癌化疗，联合用药成为更好的选择。

DCF方案是由多西他赛（又称多烯紫杉醇）、顺铂和5-氟尿嘧啶组成的治疗胃癌的联合化疗方案，此方案在晚期胃癌全身静脉化疗、进展期胃癌新辅助化疗、联合分子靶向治疗、联合放疗以及静脉联合腹腔双重化疗中均显示出良好疗效，但是其严重的毒副作用影响了DCF方案的临床应用。近年来随着研究的深入和治疗策略的完善，DCF方案不断优化，有着更为广阔的市场应用前景。

1.作用机制

多烯紫杉醇是由欧洲红豆杉（Europe-an yew Taxus baccata） 叶中提取物10-deacetylbac-catin Ⅲ经合成而来的半合成紫杉醇类似物[3]，它从根本上“冻结”由微管组成的细胞内骨架，从而抑制癌细胞分裂。在一个细胞周期内微管聚合然后解聚，多西他赛促进微管聚合并阻碍其解聚，从而阻止大量癌细胞分裂，导致癌细胞死亡。多烯紫杉醇的水溶性略大于紫杉醇，是一个更有潜力的细胞微管蛋白抑制剂。[4]

顺铂（cisplatin）是临床上广泛应用的一种抗癌药物，对多种恶性肿瘤有治疗作用。它含有一个铂原子、两个氯原子和两个氨分子，是一种结构非常简单的无机络合物。通常认为顺铂的抗癌作用机制是通过与癌细胞中的DNA结合，形成链内、链间连结，影响DNA的功能，干扰DNA复制、转录等，从而消灭肿瘤。[5]

5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）作为抗代谢药物，用于临床治疗结直肠癌、胃癌、乳腺癌等多种癌症。它的结构与肿瘤细胞所必须的代谢结构尿嘧啶相类似，在同一系统酶中互相竞争，阻断代谢环节，阻碍DNA合成，从而抑制肿瘤细胞的增殖。[6]

2.毒副作用

研究显示，多西紫杉醇单药初治和复治晚期胃癌均取得较好疗效，有效率为17%～24%，其两药或三药联合方案用于晚期胃癌，疗效可达25%～60%。剂量限制性毒性主要表现为骨髓抑制[7]，一般为III、IV度骨髓抑制，往往是造成患者不能按时足量完成化疗，或导致患者发生严重感染而死亡的重要原因。[8]

DDP最主要的副作用，是对肾脏的损害，主要为肾小管、特别是远曲小管和集合管，呈局部急性、灶性坏死[9]。临床上表现为，患者尿中有红细胞、白细胞和颗粒管型，血清尿素氮（BUN）和肌酐（Cr）升高，24小时尿肌酐清除率（Ccr）降低。[10]

5-氟尿嘧啶由于首过代谢显著及亲脂性较低，治疗剂量与中毒剂量接近，多年来国内外学者对5-FU进行了大量的化学修饰工作，并对其药理、毒理、代谢等进行了研究。结果表明：将5-FU适当修饰可克服其吸收差的缺点，同时可提高选择性，降低毒副作用。有些药物已用于临床，如呋喃啶、双呋喃啶、氟尿嘧啶脱氧核苷及卡莫氟等[11]，毒性均比5-FU低，化疗指数较5-FU高出许多。

2005年1月至2008年12月，江苏省海安县肿瘤医院应用多烯紫杉醇联合顺铂、氟尿嘧啶（5-FU）方案治疗晚期胃癌46例，丁冬和[12]等人发现，化疗引起的骨髓抑制为主要毒副作用，其中Ⅲ-Ⅳ度的白细胞下降占13.04%，经皮下注射粒细胞集落刺激因子后恢复正常;其次为胃肠道反应，恶心、呕吐、腹泻，给予止吐药物和输液对症处理均能治愈;脱发者停药后1个月可再生;口腔黏膜炎经对症治疗并加强口腔护理等处理后能治愈;患者未见化疗相关性死亡。

研究表明，多西紫杉醇联合顺铂、5-FU方案治疗晚期胃癌疗效好，毒副作用可以耐受。

DCF方案在胃癌中的应用首次于2006年由V325试验[13]报道。V325试验共纳入445例晚期胃癌患者，予其中221例DCF方案（多西他赛75mg/m2;顺铂75mg/m2，d1;5-Fu750mg·m-2·d-1，d1～d5;每3周重复1次）治疗，予225例标准CF方案治疗，结果显示两组治疗总有效率（ORR）分别37%和25%，中位疾病进展时间（TTP）分别为5.6个月和3.7个月，中位总生存期（OS）分别为9.2个月和8.6个月，1年生存率分别为40%和32%，2年生存率分别为18%和9%;两组3/4级不良反应发生率分别为69%和59%，3/4级中性粒细胞减少、白细胞减少和复杂性中性粒细胞减少发生率分别为82%和57%、65% 和31%、29%和12%，3/4级恶心、呕吐和腹泻发生率分别为14%和17%、14%和17%、19%和8%;DCF组中使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的患者复杂性中性粒细胞减少发生率降为12%，未使用者则高达27%。Bojic等[14]亦证实G-CSF可预防中性粒细胞减少，降低骨髓抑制发生率;与CF方案相比，DCF方案可显著降低肿瘤进展风险和患者死亡风险，并明显延缓KPS评分的恶化开始时间（6.1个月对4.8个月）。DCF方案的不良反应发生率较高，然而并未对患者生活质量造成明显影响[8]。

为减少不良反应，Wang等[16]纳入119例晚期胃癌患者，给予减量 DCF方案（多西他赛60mg/m2;顺铂60mg/m2，d1;5-Fu600mg·m-2·d-1，d1～ d5;每3周重复1次）治疗，结果显示患者ORR为48.7%，中位无进展生存期（PFS）为7.2个月，中位OS为10.2个月，3/4级中性粒细胞减少、白细胞减少和复杂性中性粒细胞减少发生率分别为60.5%、52.1%和 12.6%，3/4级恶心、呕吐和腹泻发生率分别为2.5%、7.6%和12.6%，表明减量DCF方案可达到标准DCF方案疗效，并能降低不良反应发生率。

3.小结

DCF方案在晚期胃癌全身静脉化疗、进展期胃癌新辅助化疗、联合分子靶向治疗、联合放疗以及静脉联合腹腔双重化疗中均显示出良好疗效[20]，上述几项试验可以发现，通过方案改良可更好地改善甚至克服其较为严重的血液学毒性和胃肠道反应，指导药物的临床应用。因此DCF方案的使用不仅仅要对患者状况进行精准的评估，严格筛选体力状况好且能定期评估不良反应的患者，在化疗过程中还需要不断完善、研究新的用药方案，一方面争取最大的疗效，另一方面将不良反应降至最低，DCF方案在胃癌治疗领域将会取得更广阔的应用前景。