Ollier 病手部肿瘤的 X 线分类及治疗策略

卢鹏 田文 田光磊 赵俊会 郭阳 杨勇 刘坤 殷耀斌 孙丽颖 钟文耀

Ollier 病 (Ollier’s disease)，是多发性内生软骨瘤病 (multiple enchondromatosis) 的一个特殊类型，指以多发性内生软骨瘤及骨关节畸形为主要表现的良性肿瘤疾病。本病的临床表现多样，包括无痛性的指骨或趾骨的骨性肿块、病理性骨折、肢体长度异常及跛行，并且具有恶变为软骨肉瘤的潜在风险[1]。Ollier 病于 1～2 岁时即可被发现，10 岁左右出现明显的手足部骨性肿物及畸形。平均确诊年龄为 13 岁[2]。

Ollier 病的发病率约为 1 / 10 万[3]，多数为散发病例，少数存在家族遗传性，部分患者也发现存在基因突变，包括编码 PTHR1 (甲状旁腺激素受体 1) 的基因[4-5]，编码异柠檬酸脱氢酶 1 (isocitrate dehydrogense 1，IDH1) 的基因[6]等。本病最常累及手足部骨。内生软骨瘤在手部为最常见的肿瘤，约占全部手部肿瘤的 47.1%[7]，少见发生于腕骨。病理组织学表现为分化较好的软骨组织伴不同程度黏液变、钙化及细胞轻度非典型性，无浸润骨及软组织，呈现“软骨岛”结构及为宿主骨小梁包绕的生长方式[8]。Ollier 病的影像学检查主要为 X 线片，主要呈溶骨性破坏，位于短管状骨的干骺端或骨干中部，表现为髓腔内的囊状膨胀性骨质缺损透亮区，骨皮质变薄，偶尔透亮区内可存在斑点状钙化影。若出现恶性变，则出现侵蚀性骨破坏区、大量骨组织增生、骨膜反应、软组织肿块或浸润、钙化点模糊或消失。若出现病理性骨折，则表现为骨皮质断裂，伴骨膜增生反应[9-10]。

此前，Takigawa[11]曾根据肿瘤的 X 线表现，将手部骨骼的内生软骨瘤分为中心型、偏心型、联合型、多中心型和巨大型五类，此种分类方法根据肿瘤的位置及大小进行分类，但不能体现肿瘤的侵袭程度，分类原则较为模糊。Takigawa 的分类方法主要针对单发性的内生软骨瘤，而单发的内生软骨瘤和 Ollier 病在恶性变潜力上存在明显差异。鉴于此，现对 2002 年至 2017 年，在我院手外科就诊的34 例 Ollier 病 (其中 2 例出现恶性变) 共 358 块短管状骨 (其中掌骨 117 块，指骨 241 块) 的 X 线表现分析总结如下。

资料与方法

一、纳入标准与排除标准

1.纳入标准：(1) 2002 年至 2017 年，在我院手外科就诊的 Ollier 病患者；(2) 临床明确诊断者；(3) 术后病理确诊者；(4) 完成随访者；(5) 资料完整者。

2.排除标准：(1) 因各种原因无手部 X 线影像学资料者；(2) 经术后病理学结果证实非 Ollier 病者。

二、临床资料

本研究共纳入 34 例。年龄 1.5～36.0 岁，平均9.5 岁，≤ 14 岁者 32 例；男 20 例，女 14 例。左手12 例，右手 14 例，双手 8 例。恶性变 2 例，良性病变 32 例。掌骨 117 块，指骨 241 块。无痛性多发包块 28 例；伴手指畸形 34 例，伴不同程度伸屈功能障碍 34 例。

三、X 线分类

根据术前的 X 线结果，将 Ollier 病在手部的病变分为 5 类。虽然在部分单块手部短管状骨内同时存在多个瘤块，但多个瘤块相互之间界限模糊，在治疗过程中可当作一个整体，故本分类方法以单块骨为观察对象，不对单块骨内的多个瘤块分别分类。不同的手指可分为不同的类型，出现恶性变者不归入前四型。

1.内膨胀生长：肿瘤组织在髓腔内膨胀生长，两侧皮质骨变薄、不规则，但不向外膨胀，骨外形及大小正常或近正常 (图1)。

2.中心型膨胀生长：肿瘤组织从髓腔内向外对称均匀膨胀生长，髓腔内受侵犯，骨皮质变薄，向外扩展，管腔变粗，骨大于正常，但外形基本对称(图2)。

3.偏心型膨胀生长：肿瘤组织从髓腔内向一侧膨胀生长，髓腔内受侵犯有限，该侧皮质骨变薄、不规则，另一侧皮质正常，骨外形严重不对称 (图3)。

4.混合型膨胀生长：内膨胀、中心性膨胀、偏心性膨胀混合存在 (图4)。

5.恶性变：进行性侵袭性骨质破坏，大量骨组织增生，骨膜反应，软组织肿块或浸润，钙化点模糊或消失，全身骨扫描可能见到全身多处骨组织受累 (图5)。

本组 34 例 (358 块) 手部骨骼的 X 线所示见表1。

四、治疗策略

1.手术指征：本病可造成严重的骨破坏，并影响患者手功能。文献报道恶变率 15%～25%[12]。此外，本病于 1～2 岁时即可被发现 (图6a)，如不进行干预，10 岁左右可出现明显的手足部骨性肿物及畸形 (图6b)，影响患者的手部外观及功能。因此本病在发现后若无明显手术禁忌，均应及时手术治疗。

2.手术禁忌：(1) 患者存在其它系统疾病，不能耐受手术或麻醉打击；(2) 出现恶性变导致患者难以通过手术获益。

3.手术目的：尽可能完整地清除肿瘤组织，从而减低肿瘤负荷，改善患者手功能，预防恶变。

对于已经出现恶变的患者，应按手部骨骼恶性肿瘤的治疗原则处理。已经出现严重的外观及功能受累以及恶性变的患者的治疗效果往往较差。

4.手术方法：本组未发生恶性变的患者年龄均＜14 岁，共 32 例，鉴于其成骨能力强，均采用皮质骨成形术为术治疗。

保护肌腱及腱周组织的前提下显露肿物，在骨膜深层剥离肿瘤组织，对偏心或混合型生长的骨块，可行瘤体切除或刮除后缝合骨膜。对于内膨胀或中心型膨胀生长的骨块，予以骨皮质开窗刮除肿瘤组织。如瘤体与骨膜粘连严重时，直接切除肿瘤及其粘连骨膜，然后刮除髓腔内残留肿瘤组织。刮除肿瘤组织后，残留骨腔隙进一步刮除、烧灼，反复冲洗。手术过程中应注意尽可能保留骨膜，条件允许时可在切除或刮除肿物后缝合骨膜。

本组所有病例在手术过程中均保留部分骨皮质纵向完整性，以便术后患者通过自我成骨获得满意的骨骼形态。

2 例恶性变的成年患者，采用姑息性手术改善患者手功能。本组所有病例均未植骨治疗，依靠患者自我成骨填补骨缺损。

5.术后处理：术后充分引流、加压包扎伤口，石膏外固定 3～4 周，开始保护下功能训练。病灶过多 (＞10 块)、畸形严重 (瘤体横断面最大直径＞15 mm) 者，术后 6 个月再次行皮质骨成形术。

图5 恶性变：进行性侵袭性骨质破坏，大量骨组织增生，骨膜反应，软组织肿块或浸润，钙化点模糊或消失，全身骨扫描可能见到全身多处骨组织受累Fig.5 Malignant transform: progressive invasive bone destruction, massive proliferation of bone tissues, periosteal reaction, soft tissue mass or invasion, blurred or disappeared calcification point, systemic bone scan may see multiple bone tissue involvement

图6 同一例患者相隔 7 年的手部 X 线。可见患者手部肿瘤明显增大 a：患者首次就诊于我院时的手部 X 线正位片；b：患者首次就诊时拒绝手术治疗，7 年后再次就诊于我院时的手部 X 线正位片Fig.6 The same patient took X-ray seven years apart.It can be seen that the tumors in hand of the patients increased significantly a: AP-view X-ray of hands in the first visit of our hospital; b: AP-view X-ray of the same patient.The patient refused to have surgical treatment at the first visit, and visited our hospital again seven years later

表1 手部短管状骨内生软骨瘤 X 线分类Tab.1 X-ray classification of enchondroma in short tubular bone in hands

五、随访与疗效评价

本组 34 例中 21 例 (172 块短管状骨，67 块掌骨，105 块指骨) 获 10～98 个月随访，平均 35.5 个月。术后 3 个月及之后每隔 6 个月摄 X 线片，评价患者肿瘤消失的块数及未消失的块数，计算肿瘤消失比例。

六、统计学处理

使用 SPSS 20.0 进行手部总计治疗效果进行整体对比以及两两分组对比。对根据期望频数计算符合χ2检验标准的行χ2检验，对未达到χ2检验标准的行 Fisher 精确检验。两两比较根据 Bonferroni 法调整显著性水平，调整 α 水平＝原 α 水平÷比较次数＝0.05÷6＝0.008333。

结 果

本组获随访的 21 例，其瘤块均为良性，随访患者平均年龄 9.5 (4.5～13.0) 岁。随访过程中复查患者手部 X 线片，评估患者肿瘤消失情况。本组所有手术患者术后骨骼自我成骨均取得满意效果(表2)，未出现明显成骨不良导致的病理性骨折。不同分类的患者术后随访结果见表2。

表2 皮质骨成形术后随访结果Tab.2 Follow-up results after corticoplasty

本组获随访的 21 例 (172 块短管状骨)，对每一块骨进行分类。术后内膨胀型组有 12 块 (80.0%) 肿瘤消失，中心型膨胀组有 16 块 (34.8%) 肿瘤消失，偏心型膨胀组有 23 块 (48.9%) 肿瘤消失，混合型膨胀组有 6 块 (9.4%) 肿瘤消失，未获得恶性变患者随访资料。Fisher 精确检验 (2×C) 结果显示，整体差异有统计学意义 (P＝0.000) (表3)。

根据调整 α 水平，结果显示内膨胀组与中心型膨胀组 (P＝0.003) 和混合型膨胀组 (P＝0.000) 的肿瘤消失率差异有统计学意义；中心型膨胀组与混合型膨胀组的肿瘤消失率差异有统计学意义 (P＝0.001)；偏心型膨胀组与混合型膨胀组的肿瘤消失率差异有统计学意义 (P＝0.000)。内膨胀组与偏心型膨胀组之间虽存在肿瘤消失率差异 (80.0%＞48.9%)，但差异无统计学意义 (P＝0.041)。中心型膨胀组与偏心型膨胀组之间同样亦存在肿瘤消失率差异 (48.9%＞34.8%)，但差异无统计学意义 (P＝0.209)。总体而言，肿瘤治疗效果内膨胀组＞偏心型膨胀组＞中心型膨胀组＞混合型膨胀组 (表3)。

对于部分病例，尤其是内膨胀型及偏心型膨胀型患骨，术后可恢复至大致正常的形态，但对中心型膨胀及混合型膨胀组的患者，患者手部骨骼的塑形效果欠佳，肿瘤消失率减低，总体治疗效果欠满意 (图7)。多数患者术后可获得手部外观及功能的提升 (图8)。

图7 对于部分病例，术后指骨可恢复至大致正常的形态 a～b：患者，女，9 岁时就诊于我院手外科，完善手部 X 线 (a)，考虑 Ollier病，分类为内膨胀型。对中指内生软骨瘤行肿瘤刮除，皮质骨成形术，术后 3 年随访，见患者中指指骨形态恢复至大致正常状态 (b)；c～d：偏心性生长的患者也能取得相对满意的治疗效果；e～f：对中心性膨胀及混合性膨胀的患者，患者手部骨骼的塑形效果欠佳，肿瘤消失率减低，总体治疗效果欠满意Fig.7 For some cases, the phalanges can be restored to approximately normal shape after operation a - b: A 9-year-old female patient, admitted to hand surgery department.AP-view X-ray of the hand (a) was improved.Ollier’s disease was considered and classified as internal expansion type.Tumor curettage and corticoplasty were performed for the middle finger.Follow-up for 3 years showed that the shape of the middle finger recovered to approximately normal (b); c - d: Patients with eccentric expansion type can also achieve relatively satisfactory therapeutic effects; e - f: For patients with central and mixed swelling, the shaping effects of hand skeleton were not good, the disappearance rate of tumors was reduced, and the overall therapeutic effects were not satisfactory

表3 肿瘤消失情况整体对比及两两分组对比结果Tab.3 Overall comparison of tumor disappearance and comparison between 2 groups

图8 多数患者术后可获得手部外观及功能的提升。但对已经出现严重畸形的患者治疗效果不满意 (本患者经过多次手术，对各指骨及掌骨的内生软骨瘤行切除或刮除，皮质骨成形术，并对受累畸形严重失去功能的右手小指予以截指术。术后患者手部外观及功能明显提升)Fig.8 Most patients can improve the appearance and function of the hand after operation.However, treatment results of severe deformity were not satisfactory (The patient underwent multiple operations, including resection or curettage of endochondromas of phalanges and metacarpals, cortical osteoplasty, and amputation of the right little finger, which was severely disabled by the involved deformity.Postoperative hand appearance and function were improved significantly)

讨 论

自 1899 年 Ollier 首次描述本病以来，对于本病的研究经历了漫长的过程。本病的病因尚不明确，有学者认为本病的发病机制与软骨增殖及分化的信号通路异常有关，另有一些学者证实了部分病例中存在如 PTHR1，IDH1，IDH2 等基因突变，并认为这些基因的突变与本病的发病机制有关[3]。

分类上，针对内生软骨瘤，Takigawa[11]曾根据X 线检查提出了相应的分类标准：将指骨的内生软骨瘤分为中心型、偏心型、联合型、多中心型和巨大型五类 (图9)。此种分类方法主要针对单发的内生软骨瘤，各分类间缺乏统一的分类原则，且未能体现受肿瘤累及的组织及其范围，因此不能体现肿瘤的严重程度及其预后。考虑到 Takigawa 提出此种分类方法时，多数学者对本病的认识尚不深入，多数患者均在 10～30 岁时才被诊断和治疗，因此，在此种分类方法中，并未包含本病发病早期的类型。而“巨大型”这一分类则稍显笼统，似乎从分类方式上与其它几型不符。此外，Takigawa 提出的“多中心型”这一概念，但是根据本研究作者的术中所见内容，发现所谓的“多中心”本质上为同一个形态不规则的肿瘤。同时，因为 Takigawa 的研究主要针对的是单发的内生软骨瘤，而非 Ollier 病，二者在恶性变潜力上存在较大的差异[12]，故而本研究将恶性变作为一个单独的分类提出，希望能够从影像学的角度对 Ollier 病是否发生恶变做出初步判断，但具体是否出现恶性变仍需术后病理证实，本研究中根据术前 X 线及全身骨扫描等检查考虑为恶性变的患者，术后病理均证实肿瘤已经恶变为软骨肉瘤。

图9 Takigawa [11] 总结了 110 例手部内生软骨瘤的病例，根据肿瘤的 X 线表现提出的分类方法图示。从左至右依次为：中心型、偏心型、联合型、多中心型和巨大型Fig.9 Takigawa [11] summarized 110 cases of endogenous chondroma of the hand, and proposed a classification chart based on the X-ray manifestations of the tumors.Order from the left to right: central type,eccentric type, combined type, multi-center type and giant type

因此，本研究针对 Ollier 病的手部情况，总结了 34 例共 358 块短管状骨，提出了新的分类方法：(1) 内膨胀生长；(2) 中心型膨胀生长；(3) 偏心型膨胀生长；(4) 混合型膨胀生长；(5) 恶性变。根据肿瘤的生长方式以及造成的骨骼畸形进行分类。利用 SPSS 20.0 对获得随访的未发生恶性变的采用皮质骨成形术治疗的四组病例 (21 例，172 块骨)，术后的肿瘤消失情况进行两两对比χ2或 Fisher 检验，发现内膨胀组与中心型膨胀组 (P＝0.003) 和混合型膨胀组 (P＝0.000) 的肿瘤消失率差异有统计学意义；中心型膨胀组与混合型膨胀组的肿瘤消失率差异有统计学意义 (P＝0.001)；偏心型膨胀组与混合型膨胀组的肿瘤消失率差异有统计学意义 (P＝0.000)。而内膨胀组与偏心型膨胀组肿瘤消失率虽存在差异 (80.0%＞48.9%)，但差异无统计学意义 (P＝0.041)。中心型膨胀组与偏心型膨胀组肿瘤消失率虽存在差异 (48.9%＞34.8%)，但差异无统计学意义(P＝0.209)。

本研究结果显示本分类方法体现了不同类型间骨骼受累严重程度及预计治疗效果的差异。同时，相较于 Takigawa 的分类方法，本研究将“内膨胀生长”这一症状不明显的类型以及“恶性变”这一应特殊考虑的类型加入其中，为本病的早期诊断和治疗提供了新的思路。此外，本分类方法能对治疗提供一定指导作用，尤其是对于不同类型的瘤块的切除或刮除方法存在一定差异。本分类方法仍采用X 线表现作为分类依据，而未采用 CT 及 MRI 这类多方向检查，主要由于手部短管状骨形态三维结构相对简单，X 线表现足以临床诊断本病，并对肿瘤的形态提供基本准确的信息。尤其对于小儿患者，X 线检查相对于 CT 及 MRI 检查经济成本及操作成本均明显较低。而从分类准确性角度来看，本组病例根据 X 线表现进行的分类均可在术前通过查体侧面证实，并能够在手术过程中得到验证。

本病的治疗争议较大。此前文献报道中，提到的治疗方式主要包括：非手术治疗、单纯病灶刮除术、病灶刮除＋植骨术、病灶扩大切除＋植骨术、截指术等。由于本病区别于单发的内生软骨瘤，恶变概率明显高于单发性[12]，非手术治疗难以清除肿瘤组织，因此笔者不建议进行非手术治疗。

手术治疗中，关于是否植骨存在较大争议。传统观点认为病灶刮除＋自体骨移植为本病治疗的标准术式。很多学者也都曾报道过采用植骨的方法取得良好的治疗效果，关于植骨的材料，可选用自体骨，如髂骨、腓骨，或异体骨移植[13-15]。但本种治疗方法存在对供区损伤大、手术时间长的问题。植骨的主要目的为填补骨缺损，促进术后恢复。此前也曾有学者通过对 16 例长期随访 (平均 60 个月)，认为是否植骨对术后恢复效果的影响不大[16]。杨勇等[17]采用皮质骨成形术的手术方式治疗手部内生软骨瘤，在长达8 年的临床实践中取得了满意的效果。本组病例采用皮质骨成形术治疗 Ollier 病的手部内生软骨瘤，均未予以植骨，术后早期在保护下予以非负重的功能锻炼，随访过程中未见术后病理骨折的出现。笔者认为，为达到不植骨而不发生术后病理性骨折，应在手术过程中仔细保护骨膜，并保留部分骨皮质纵向完整性，以便术后患者通过自我成骨获得满意的骨骼形态。对于肿瘤刮除后的残腔，笔者建议采用进一步刮除、烧灼，反复冲洗的方法进行处理。相较于酒精灌注等辅助治疗可以减少对周围组织的损害。此种治疗方法的优势在于能够有效减轻肿瘤负荷、提高生活质量、改善手功能、没有供区损害。同时，此种治疗方法的弊端在于常需要多次手术、经济负担大、存在损伤骨骺的风险。

本研究存在的不足包括：(1) 提出的分类方法仍为基于 X 线表现的形态学分类，缺乏深层的病因学研究；(2) 本研究为单中心研究，且未详细统计组内患者的民族、居住地、经济条件及其它流行病学因素与本病发病及分类的关系；(3) 本研究中所有患者均未行植骨术，不能进一步对比分析各种术式间手术效果的差异；(4) 仍可以进一步提高样本量，评估各组之间治疗效果差异的情况。

综上所述，本研究所提出的新的分类方法，体现了不同类型间骨骼受累严重程度及治疗效果预估的差异 (治疗效果内膨胀组＞偏心型膨胀组＞中心型膨胀组＞混合型膨胀组)，同时将“内膨胀生长”这一症状不明显的类型以及“恶性变”这一应特殊考虑的类型加入其中，为本病的早期诊断和治疗提供了新的思路。根据不同分类，对肿瘤采取不同的切除或刮除方法，可以指导临床治疗。同时，本组病例的治疗结果提示，采用皮质骨成形术治疗 Ollier病的手部内生软骨瘤，不进行植骨术，可以有效降低肿瘤负荷，控制病情，使患者获益。