子宫内膜癌体素内不相干运动与动态增强参数相关性研究

林澄昱， 何泳蓝， 戚亚菲， 王小奇， 周海龙， 李源， 孙昊， 向阳， 金征宇， 薛华丹

子宫内膜癌(endometrial cancer,EC)起源于子宫内膜，好发于围绝经期女性，是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一[1]。盆腔MR检查得益于其良好的软组织分辨力，是目前各国家或地区EC诊治指南中广泛推荐术前评估方法[2,3]。其中，动态增强扫描(dynamic contrast-enhanced,DCE)可以有效提升病灶检出的效率，EC在DCE早期一过性增强，随后呈低强化区。近来一些研究发现DCE的衍生参数如容积转移常数Ktrans、速率常数Kep、达峰时间(time to peak,TTP)、上升斜率(wash-in)及下降斜率(wash-out)与肿瘤分化级别、临床分期、治疗反应、复发等预后因素密切相关，可以反应肿瘤的微灌注环境和生物学特性[4-9]。然而，DCE需要高压注射钆对比剂，对患者血管条件要求高，存在对比剂渗漏、过敏、肾损伤等风险，在临床使用中存在一定局限性。体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion, IVIM)DWI基于多b值双指数模型，可以无创评估组织内因毛细血管微灌注产生的伪扩散系数D*及灌注系数f，并将这一效应从传统单指数模型DWI所得表观扩散系数ADC中加以区分，得到单纯水分子扩散系数D[10]。本研究通过前瞻队列研究，探究IVIM微灌注相关参数是否与DCE灌注及通透性相关参数存在相关性。

材料与方法

1.研究对象

本研究经医院伦理委员会批准，所有参与者均签署知情同意书。2017年11月-2018年12月前瞻性纳入EC患者行盆腔MR检查，纳入标准：①经活检病理证实为EC；②尚未行任何治疗；③无MR检查禁忌；共纳入53例，年龄23～78岁，中位年龄42岁；其中9例因血管条件不佳未行DCE扫描，8人例因病灶过小(矢状面最大径<1cm)无法可靠测量出组，共纳入36例。

2.检查方法

采用飞利浦Ingenia CX 3.0T磁共振成像系统进行盆腔MR扫描。检查前30 min使用10 mL开塞露灌肠以减少乙状结肠及直肠内的气体，扫描前排空膀胱。常规扫描序列包括轴面及矢状面T2WI和轴面T1WI；矢状面IVIM-DWI采集8个b值，分别为0，10、20、50、100、200、400、800 s/mm2，TR 3000 ms，TE 75 ms，视野180 mm×144 mm，无层间距，体素2.5 mm×1.14 mm×3 mm，16层扫描时间共计3分32秒；矢状面DCE通过GRE采集不压脂图像，TR 4.0 ms，TE 2.0 ms，增强前于5°、15°两个翻转角进行两次扫描，经肘静脉高压注射器团注注入Gd-DTPA对比剂，随后追加20 mL生理盐水冲管，注射开始时同步于8°翻转角连续扫描，视野280 mm×280 mm，无层间距，体素1.3 mm×1.5 mm×3 mm，时间分辨率6s，信号平均次数为1，21层扫描时间共5分51秒。对比剂剂量0.2 mmol/kg，注射流率2.0 mL/s。

3.图像分析

将原始数据导入飞利浦图像工作站(Intellispace Portal，版本号10.1.0.64190)进行后处理；通过MR Advanced Diffusion Analysis软件包得到EC的IVIM参数分布图，双指数模型计算基于公式Sb/S0=f×exp(-b×D*)+(1-f)×exp(-b×D)；通过T1perfusion软件包得到TTP，wash-in和wash-out参数分布图；通过T1permeability软件包得到Ktrans和Kep参数分布图。两名女性生殖系统影像诊断方面经验丰富的放射科医生相互独立，分别于IVIM b=800和DCE最后一期图像中选取EC病灶最大层面勾画ROI，工作站自动根据同层面D、D*、f、TTP、wash-in、wash-out、Ktrans和Kep分布图计算得到相应参数。

4.统计学分析

使用SPSS 23及 Prism 7数据分析软件。首先对各组数据进行正态分布检验和方差齐性分析。所得D、f、Kep、Wash-in和Wash-out符合正态分布，D*、TTP和Ktrans不符合正态分布。对于两位测量者得到的各项参数，通过双向随机、绝对一致性模型计算观察者间组内相关系数(the intraclass correlation coefficient，ICC)评价观察者间测量一致性， ICC>0.75认为一致性良好。对于符合正态分布数据之间，通过Pearson相关性分析计算相关系数并进行检验；对于设计不符合正态分布的数据，通过Spearman相关性分析计算相关系数并进行检验。相关系数r0.8～1.0认为两者极强相关，0.6～0.8强相关，0.4～0.6中度相关，0.2～0.4弱相关，0～0.2极弱或无相关。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

子宫内膜癌IVIM微灌注相关参数及DCE灌注、通透性相关参数观察者间测量一致性良好，各参数观察者间ICC及95%置信区间分别为D，0.901 [0.814～0.949]；D*，0.995 [0.991～0.998]；f 0.820 [0.676～0.904]；TTP 0.996 [0.992～0.998]；wash-in 0.966 [0.935～0.982]；wash-out 0.907 [0.825～0.951]；Ktrans 0.992 [0.983～0.996]；Kep 0.986 [0.972～0.993]。IVIM参数与DCE参数相关系分析方面，D与Kep中度正相关，Pearsonr=0.410，P=0.013(图1a)；f与wash-in弱正相关，Pearsonr=0.375，P=0.024(图1b)；f与wash-out中度正相关，Pearsonr=0.483，P=0.003(图1c)；f与TTP弱负相关，Spearmanr=-0.326，P=0.049(图1d)，f×D*与wash-out中度正相关，Spearmanr=0.434，P=0.013(图1e)。

讨 论

IVIM模型的建立基于人体组织内水分子扩散运动不符合理想正态分布模型这一事实，双指数模型在单指数DWI-ADC的基础上引入了毛细血管微灌注效应，将DWI中的信号变化分为微灌注引起的快“伪扩散”和单纯水分子运动的慢“真扩散”[10]。DCE定量及半定量参数反应了静脉注射顺磁性对比剂后，病灶组织的T1弛豫时间动态变化特征。本研究联合运用IVIM和DCE技术，发现两者不同参数间存在弱-中度相关性。

图1a) D与Kep呈中度正相关； b) f与wash-in呈弱正相关； c) f与wash-out呈中度正相关； d) f与TTP呈弱负相关； e) f×D*与wash-out呈中度正相关。

DCE-MRI灌注模型中wash-in和wash-out作为半定量参数，主要用于描述信号曲线上升和下降的斜率[11]；在IVIM模型中，参数D*反应了由毛细血管微灌注带来的伪扩散效应，而f则用于评价这一效应在整体扩散中的比例；病灶f越高，反应了毛细血管微灌注效应越强，从而对比剂进入病灶和洗脱的速率越高，达峰时间越早，这一特征与病灶信号曲线变化斜率增大、达峰时间提前相一致。Kep作为DCE通透性定量分析参数，反应了单位时间内对比剂回流至微血管的量[12]，这一行为不依赖毛细血管微灌注效应，而与组织的水分子运动通透性相关，D在IVIM模型中作为剔除了微灌注效应的单纯水分子扩散系数，其数值越高，表示单位时间内水分子扩散运动速度越快，这一行为可以解释与Kep的正相关性；在既往采用DCE技术对EC的研究中，Fasmer等[13]发现EC病灶Kep值在高危组织学分型组中更低，并与预后不佳相关，同时，EC病灶ADC值越低同样是预后不佳的因素之一，这反应了高危组织学分型病灶中细胞异型性高、排列不规则，水分子扩散受限这一特征。

子宫内膜癌患者通常由于围绝经期子宫异常出血就诊，诊断主要通过宫腔镜活检或诊断性刮宫，影像学的主要作用并非诊断而在于准确分期、判断预后，指导治疗方案[14]。现有针对EC的DCE或IVIM研究大多围绕形态学展开，探索其对于肌层浸润、宫颈基质受累、淋巴结转移等预后相关特征的识别能力。DCE和IVIM定量参数作为评价肿瘤生物学特性、局部微血管环境的影像学标记物探究并未得到重视。Zhang等[15]对70例早期EC患者通过多b值扩散模型发现，结合ADC和f，对与鉴别高危及低危组的AUC达到0.912，敏感度及特异度分别为81.1%和87.5%。进一步研究DCE和IVIM参数与EC病灶生物学特性的关系，有望通过IVIM无需注射对比剂，无创评估病灶血供特征，避免增强检查可能带来的医疗风险。

本研究存在以下局限性：①本研究有效样本量共36例，研究结果有待后期样本量补充的进一步验证；②EC大多为Ⅰ型，即中高分化的子宫内膜样腺癌，而Ⅱ型即低分化的子宫内膜样腺癌或非子宫内膜样腺癌(如透明细胞癌，浆细胞癌等)相对少见。本研究共纳入30例Ⅰ型EC，仅6例Ⅱ型EC，受限于样本量，未在Ⅰ型和Ⅱ型两组EC患者中发现IVIM或DCE参数具有统计学意义的差异，进一步前瞻收集队列，分析IVIM及DCE参数在这两组间的差异，是下一步的研究计划。

综上，IVIM定量参数，尤其灌注系数f，与DCE模型中Kep，wash-in，wash-out，TTP等重要参数存在一定相关性。IVIM MR有望无需注射对比剂增强，无创评估病灶血供特征。