医用几丁糖联合双醋瑞因治疗膝骨关节炎的疗效研究

叶 劲 左云周 樊 帆 严小康 左昌俊 梅贤忠 张 琦

湖北六七二中西医结合骨科医院，湖北武汉 430079

膝关节作为屈戌关节承担负重功能，其主要的屈伸和旋转的活动因素使得膝关节发生病变尤为多见，特别是退行性骨性关节炎（KOA）最常见。KOA 是一种慢性退行性关节病。整个膝关节内的一系列病理变化包括：软骨损失，骨变形，滑液分泌过多，肿胀，滑膜炎症（滑膜炎），骨髓损伤等导致骨组织增生或骨刺形成而影响关节运动。该病以关节软骨破坏和炎症反应为主要特点[1-2]。主要见于中老年人，随着当代中国人口老年化的发展膝关节骨性关节炎的治疗越来越引起骨科医生的重视。目前在中国用于保守治疗OA 的药物早期的有口服止痛药如对非甾类抗炎药（NSAIDs）、膝关节腔注射透明质酸钠、糖皮质激素药和传统中药口服或外敷、拔罐、按摩、膏药传统治疗方式[3-6]。后来随着改善软骨代谢作用的药物备受关注医用几丁糖应运而生[7-8]。通过分析KOA 的病理可以发现控制膝关节腔内炎症反应以及保护软骨和促进软骨修复会在治疗KOA 中占核心比重，故此次历时约两年设计膝关节腔注射医用几丁糖加口服双醋瑞因胶囊（试验组）与膝关节腔注射曲安奈德加口服盐酸氨基葡萄糖胶囊（对照组）治疗膝骨关节炎（OA）的随机对照试验，从膝关节骨性关节炎病理发展入手联合用药控制观察疗效以及安全性从而为临床运用提供依据。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 入选标准 经研究中心的医师通过体检确认医学上符合受试条件身体健康的男性或女性，年龄50 ～70 岁，按照美国风湿病学院(ACR)标准诊断为膝骨关节，身高体重指数（BMI）≤28 有膝关节的OA 的病史或者目前诊断为膝关节OA，放射学诊断OA 严重度为Ⅱ级、Ⅲ级或Ⅳ级（Kellgren-Lawren’ce 标准）。

1.1.2 排除标准 （1）依据Kellgren and Lawrence影像学标准，判断膝关节严重程度指数为Ⅰ或Ⅴ（自限性或过重不能有效评估）；（2）过度肥胖者或喜欢洗温水浴者；（3）筛选前3 个月内对待研究的膝关节进行过腔内注射或者关节镜检查或试验前4 个月内曾口服慢效治疗药物者；（4）曾有或现在仍有药物滥用或者酗酒和正在服用抗抑郁药和镇静药物者；（5）待研究的膝关节曾进行过关节置换；（6）对研究药物中任一成份过敏；（7）待研究膝关节有结晶性滑膜（关节）炎（如痛风性关节炎、假性痛风、类固醇关节炎、羟磷石沉积症）、急性炎型关节炎、风湿性关节炎、银屑性关节炎、痛风、系统性红斑狼疮、或其他炎性关节炎的证据；（8）现患或病史中有糖尿病、肠道紊乱、膀胱功能紊乱，心血管或外周血管疾病、肺水肿、心肌病、肝脏疾病、凝血功能障碍、出血性疾病、接受抗凝治疗或其他；（9）除了OA 之外，由于其他慢性或复发性疼痛而服用止痛药（如对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药、阿司匹林、麻醉类止痛药、含有止痛成份的复方非处方药、可能含有止痛活性成份的草药、局部止痛药）；（10）在筛选和（或）基线视访时待研究的膝关节具有临床意义的炎症活动的体征如发红、发热或有关节凸出、关节轮廓模糊；（11）任意一侧膝关节患有神经性疼痛；（12）待研究的继发性关节炎包括（但不限于）变形性骨炎（佩吉特骨病）、关节骨折、严重发育不良或先天性异常、黄褐病、狼疮、肢端肥大症、血色素沉着病、原发性软骨瘤病；（13）感染活动期、严重骨质疏松症、结核病活动期、肿瘤、肿瘤转移；（14）筛选前60d 内接受全身性或关节腔内的激素治疗；（15）研究者认为存在显著健康问题或皮肤问题会影响参加研究和贴剂贴附；（16）筛选前6 个月内该部位有创伤或者外科手术，或该部位有三次或以上创伤或外科手术史；（17）未绝经女患者，治疗为1 个月时间，为避免月经对不良事件的影响。

1.2 药品及给药方法以及注意事项

试验组膝关节定时每两周一次关节腔注射医用几丁糖（上海其胜生物制剂有限公司，2103 第3640946 号）2.0mL 加口服双醋瑞因胶囊（昆明积大制药股份有限公司，J20060017）（50mg/粒，1 粒/次，晚餐后1 次/d)，对照组药品为膝关节定时每周一次关节腔注射曲安奈德（昆明积大制药股份有限公司，H53021604）40mg 加口服盐酸氨基葡萄糖胶囊（浙江诚意药业股份有限公司，H20060748）（80mg/粒，1 粒/次，3 次/d）。每例患者连续治疗4 周每周回访，停止治疗4 周，第8 周末回访查看治疗药物的后续作用，共5 次回访。膝关节注射的方法：关节注入部位是髌上外膝眼。若有膝关节积液（浮髌试验阳性者）可先在髌上外侧抽出关节腔内积液后再注入药物。告知患者按规定用药并及时报告试验期间出现症状以及合并用药情况，积极评定症状与试验相关度以及药物对试验的影响度。试验期间避免剧烈膝关节活动，不能使用其他针对OA的药物，出现合并症时禁止应用含非甾体类糖皮质激素类等或热水或热敷等影响试验的药物或理疗方式。

1.3 资料与方法

本研究通过湖北六七二中西医结合骨科医院伦理委员会审核，在治疗开始之前所有患者均签署了知情同意书。自2015 年6 月～2017 年4 月，共80 例，入选患者采用随机数字表法分为试验组和对照组，每组40 例。试验组和对照组男女均20例，试验组患者年龄（64.2±4.2）岁，对照组年龄（62.8±5.4）岁；实验前病情进行疼痛VAS 评分：试验组（6.88±1.42）分，对照组（7.02±1.27）分，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表1。试验组3 例，对照组5 例退出研究。其中试验组失访2 例，因试验期间食物过敏运用含激素脱敏药物招剔除1 例；对照组5 例未按规定时间随访招致信息不全。共有试验组37 例对照组35 例按规定用药以及回访。

表1 两组患者一般资料比较

表1 两组患者一般资料比较

组别 n 年龄（岁） VAS评分（分）实验组 40 64.18±4.23 6.88±1.42对照组 40 62.76±5.43 7.02±1.27 t 1.305 0.464 P 0.196 0.643

l.4 临床疗效评价

对于膝关节骨性关节炎的主要疗效参数-疼痛进行WOMAC 评分；次要疗效参数-压痛及髌骨研磨、关节活动、肿胀。进行Lequesne 症状评分法[9]。压痛及髌骨研磨:剧烈痛附有摩擦音3 分，中等痛以及有摩擦音2 分，无痛以及有摩擦音1分，无压痛以及无摩擦音0 分。关节活动：明显受限，减少正常的60% 3 分，减少正常的30% 2分，减少正常的10% 1 分，无功能障碍0 分。肿胀：明显肿胀，浮髌试验阳性3 分，肿胀，浮髌试验阳性2 分，肿胀，浮髌试验阴性1 分，无肿胀，浮髌试验阴性0 分。治疗前以及5 次回访都进行主要症状疼痛进行WOMAC 评分；次要症状- 压痛及髌骨研磨、关节活动、肿胀进行Lequesne 症状评分并作记录。

1.5 安全性评价

入选后所有患者进行疼痛WOMAC 评分以及Lequesne 症状评分以设置基线，连续治疗4 周内患者每周回访1 次，间隔4 周,第8 周末次回访，共5 次，回访时询问患者进行临床症状、体征、用药情况、收集试验过程中发生的所有临床不良事件，并记录其发生日期、持续时间、性质、严重度、转归，与试验药物的关系以及所采取的相应措施．试验前以及结束后对血、尿常规、血糖、肝肾功能电解质检查，有异常者适当的延长随访时间从而检查异常与研究药物的关系。

1.6 统计学方法

采用SPSS19.0 软件进行统计学处理。对试验组和对照组两组疗效、安全性进行分析，根据情况计数资料χ2检验，计量资料采用t 检验，统计检验均采用双侧检验，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组主要疗效参数和次要疗效参数比较

第4 周末,实验组与对照组对比疼痛减轻不占优势，差异无统计学意义（P ＞0.05），停止用药后第8 周疼痛改善优于对照组（P ＜0.05）。见表2。治疗后对次要疗效参数（关节压痛、活动、以及肿胀）在治疗后第8 周末较前有所减轻（P ＜0.05）。见表3。

表2 两组主要疗效参数比较（，分）

组别 第四周末 第八周末实验组 70.03±7.47 64.68±6.01对照组 69.83±6.48 67.83±5.89 t 0.123 2.247 P 0.899 0.020

表3 两组次要疗效参数比较（，分）

表3 两组次要疗效参数比较（，分）

项目 组别 第一周初 第八周末压痛 实验组 2.22±0.67 1.54±0.69对照组 2.16±0.50 1.86±0.59 t 0.454 2.229 P 0.651 0.029活动 实验组 2.11±0.61 1.63±0.65对照组 2.24±0.49 1.92±0.60 t 1.051 2.073 P 0.297 0.041肿胀 实验组 2.03±0.55 1.63±0.61对照组 2.22±0.53 1.97±0.60 t 1.573 2.513 P 0.120 0.014

2.2 两组实验室检查结果比较

试验期间，试验组有白细胞下降、ALT 升高至66U/L、血肌酐升高至96mmol/L 各1 例，对照组血糖普遍升高、肝功能升高2 例、尿液上皮细胞升高1 例、血Ca 升高1 例。出现检查结果异常患者延长随访期，未经治疗，复查均恢复正常。

2.3 两组安全性与不良反应事件

在治疗过程中总计不良事件发生率在试验组和对照组分别为13.51%和14.29%。发生的不良事件与药物的相关度分为肯定有关、很可能有关、可能有关试验组具体为轻度腹泻2 例、恶心呕吐1例、小便偏黄2 例；对照组轻度恶心2 例，胃部不适1 例，血压偏高1 例，膝部红疹1 例。

3 讨论

随着中国人口的老龄化，膝关节骨关节炎发病率逐年上升特别是肥胖老年患者,其造成的关节疼痛和功能障碍，严重影响着患者的个体生活质量，同时带来了严重的社会问题和巨大的社会经济负担[10]。该病以炎症反应关节和软骨破坏为主要特点，随着骨骼生长的结束，软骨细胞不再分裂，软骨细胞始终处于不断的退变中。炎症因子会诱导基质金属蛋白酶的表达破坏软骨，软骨的坏死会进一步诱导炎症反应，形成恶性循环[11]。膝关节骨关节炎的保守治疗在于减轻疼痛改善膝关节活动，口服西药方面以往多以NSAIDs 类药物为主[12-13]，其通过抑制环氧化酶阻断花生四烯酸代谢、抑制前列腺素合成，以起到抗炎镇痛作用，改善OA 症状，但同时也削弱了前列腺素的生理保护作用，引起明显的消化道并发症，尤其在中老年人群更为突出，某些NSAIDs 药物还具有破坏软骨作用。此次试验目标是骨关节炎初中期患者，以探索和验证膝关节更系统化的治疗为目的。针对膝骨关节炎病理过程的主要环节进行分步治疗且用药途径上加以创新，既可以做到科学合理的设计对比性也可排除同途径给药产生相互影响。医用几丁糖是由蟹壳提纯的高分子化合物几丁质（chitin），经脱N-乙酰基再深加工后制成的一种聚氨基葡萄糖，具有良好的生物相容性、生物可降解性及生物学活性，且在理化性质上与人体关节内氨基多糖相似，具有粘弹性，缓吸收性，参与软骨及软骨基质构成与代谢。几丁糖亦可刺激软骨细胞的增生合成并可以分泌基质蛋白酶的抑制剂来抑制胶原酶和基质蛋白酶的分泌从而减低软骨的破坏，还可以诱导血管内皮细胞、成纤维细胞增殖分化促进DNA、RNA 以及胶原的合成，加速软骨以及滑膜细胞修复[14]。双醋瑞因以及其代谢产物能抑制引起炎症反应及代谢异常的细胞因子白细胞介素(IL)-l、肿瘤坏死因子，众所周知白介素-1（IL-1）能诱导基质金属蛋白酶表达，可以降解基质大分子且在转录水平上干扰基质蛋白聚糖合成，因其不影响前列腺素的合成，故其对胃十二指肠毒性小[15]。氨基葡萄糖是一种天然的氨基单糖，能刺激软骨细胞的产生，正常多聚体结构蛋白多糖可抑制损伤细胞的超氧化自由基的产生，缓解疼痛，改善关节活动[16]。曲安奈德是一种长效糖皮质激素，其具有较强而持久的抗炎、抗过敏作用，其抗炎及抗过敏的机制为抑制巨噬细胞对抗原的吞噬及处理。曲安奈德对成纤维细胞DNA有直接的抑制作用故抑制了肉芽组织的形成减轻炎症反应。曲安奈德增加了肥大细胞颗粒的稳定，因此减少了组胺的释放，从而减轻了血管舒张及降低了毛细血管的通透性。但曲安奈德毕竟归类为糖皮质激素，长期应用会对人体会产生某些不良反应，在选择应用时应慎重，尽量避免不良反应的发生。

此次试验选择放射学诊断OA 严重度为Ⅱ级、Ⅲ级或Ⅳ级（Kellgren-Lawren’ce 标准）患者旨在排除Ⅰ或Ⅴ级，排除轻度关节炎的自限性或过重对评估造成影响。从骨关节炎的病理过程入手精心设计用于既控制炎症又保护软骨,且比较发现试验组膝关节腔注射医用几丁糖加口服双醋瑞因与对照组膝关节腔注射曲安奈德加口服盐酸氨基葡萄糖胶囊相比,对控制骨关节炎的症状及病情进展更为有效。医用几丁糖和双醋瑞因联合用药在治疗骨关节炎方面，有较好且持续性的疗效以及较高的安全性，为治疗OA 提供了更佳的选择。