吉三代治疗慢性丙型肝炎疗效观察

(右江民族医学院附属医院感染科，广西 百色 533000)

丙型病毒性肝炎(viral hepatitis C)简称为丙肝，是由丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)所引起的疾病，特点是起病缓慢，以血液传播为主的传染性疾病。临床上的症状隐匿，早期无明显不适，病情迁延不愈，大多数患者直到病情进展至中晚期肝硬化、甚至发展成原发性肝细胞癌才被发现，所以，早期抗病毒治疗是阻止病情发展的重要举措。我国患者在最初的标准治疗方案聚乙二醇干扰素(Peg-IFN)联合利巴韦林(RBV)简称为PR方案中，完全不适合该方案治疗的比例较高，占51%～57%，还有一部分患者虽然接受全疗程的治疗但结果失败了，治疗失败的患者则更容易导致病情发展，最后可发展为肝硬化肝癌[1-2]。此外，PR方案治疗大量慢性丙型肝炎患者的持续病毒学应答率(SVR)(47%～80%)不理想[1-2]。直接抗病毒药物(direct-acting anti-viral agents，DAA)出现后，丙肝的疗效得到明显提高。本文应用直接抗病毒药物吉三代治疗慢性丙肝，观察其疗效，汇报如下：

1 资料与方法

1.1对象 所有入组的患者均为我院2018年4月—2019年2月的门诊和住院病人，共33例，所有患者的诊断标准参考2015年版的《慢性丙型肝炎防治指南》[3]，并排除合并乙型肝炎(HBV)、丁型肝炎(HDV)、艾滋病、肝硬化和其它肝脏疾病，无禁忌证及药物过敏，无抗病毒治疗史。其中男28例，女5例，年龄32～59岁，平均年龄(40.23±10.12)岁。随机分为治疗组18例，其中男15例，女3例，平均年龄(40.23±10.10)岁；对照组15例，其中男13例，女2例，平均年龄(39.39±11.11)岁，两组年龄、性别相比差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 治疗组给予吉三代[索非布韦(Sofosbuvir)与维帕他韦(Velpatasvir)的复合制剂]，其中索非布韦400 mg，维帕他韦100 mg，每天1次，1次1片，患者自购于药物印度MYLAN公司。对照组给予PR方案，Peg-IFN α-2a(商品名派罗欣，上海罗氏制药有限公司)180 μg 皮下注射，1次/周，不耐受者Peg-IFN α-2a改为135 μg 皮下注射；RBV(广东肇庆星湖生物科技有限公司，国药准字 H19999407)15 mg/(kg·d )口服，每组均治疗12周，停药后，随访24周。同时两组均应用适当的保肝、降酶药物。

1.3观察指标 两组治疗前分别采集患者静脉血，使用全血生化分析仪测定肝功能血清谷丙转氨酶(ALT)及谷草转氨酶(AST)的水平；采用实时荧光定量法测定HCV-RNA水平。观察两组治疗结束时的病毒应答率情况：完全早期病毒学应答(EVR)指治疗第12周结束时HCV-RNA不可测；停药后随访24周的病毒应答率即持续病毒学应答(SVR)指治疗结束后第24周HCV-RNA不可测，也可表示为SVR24，是同时观察相应时间的ALT复常率以及不良反应。无应答：整个治疗期及随访期，患者血清HCV-RNA无明显改善。

2 结果

2.1两组病毒应答率比较 两组治疗结束时、停药后随访24周病毒应答情况见表1。治疗组、对照组的早期完全应答率分别是94.44%和26.67%，两组比较差异有显著统计学意义(P<0.001)。两组的持续病毒学应答分别是94.12%和25.00%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组病毒应答情况比较 (n，%)

注：“-”表示采用确切概率法

2.2两组治疗前后肝功能指标水平变化 两组治疗前的 ALT、AST 水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组 ALT、AST 水平均明显下降，治疗组以上各指标的改善幅度均明显大于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 两组治疗前后肝功能指标水平比较

2.3两组不良反应发生情况比较 对照组不良反应发生总例数明显少于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组不良反应发生情况比较 (n)

注：“-”表示采用确切概率法

3 讨论

丙肝的抗病毒治疗从刚开始的单独干扰素治疗方案，到干扰素和利巴韦林联合使用方案，再到DAAs加干扰素联合利巴韦林方案，最后到现在的全口服DAAs时代，经历了一个很长的过程。在这个过程中，丙肝的持续病毒应答率得到很大的提高；特别是近年来全口服DAAs的临床应用进展迅速，持续病毒应答率、肝功能恢复大幅度提高。DAAs不良反应小、禁忌证少，而且疗程更短，患者获得持续病毒学应答(SVR)率接近100%，使得丙肝的治愈更成为可能，丙肝也不再是缩短患者寿命、降低生活质量的可怕疾病[4]。吉三代是NS5A抑制药维帕他韦和NS5B抑制药索非布韦组成的泛基因型的复合片剂，索非布韦是核苷酸药物的前体，在人体内经细胞内代谢后形成具有药物活性的三磷酸形式(GS-461203)后被NS5B聚合酶插入丙肝病毒的RNA，从而终止RNA复制，控制丙肝病毒的复制，而GS-461203并不会抑制人类的DNA或RNA聚合酶，也不会抑制线粒体RNA聚合酶，所以不会影响正常人体细胞功能。索非布韦通过抑制丙肝病毒的NS5B聚合酶而抑制丙肝病毒RNA复制，主要用于丙肝基因1～4型慢性丙肝成人患者的治疗[5-6]。丙肝病毒的NS5A蛋白是一种多功能的RNA结合蛋白，NS5A虽不具备催化的活性，但在丙肝病毒的生命周期不同阶段均有发挥重要作用，包括参与病毒复制和病毒粒子的组装[7]。维帕他韦则是第二代NS5A的抑制药，对所有丙肝基因型HCV以及常见的NS5A突变和耐药性突变均发挥良好的体外抗病毒活性[8]。目前国内吉三代治疗的资料较少，朱海超等[9]采用索磷布韦联合达拉他韦治疗1b 型和2a 型不同基因型的慢性丙型肝炎，早期完全应答率分别为95.12%和97.56%，持续应答率 分别为97.56%和96.30%，肝功能也得到明显改善。高晓红等[10]应用索磷布韦联合达拉他韦治疗不分型的慢性丙型肝炎，早期完全应答率及持续应答率均达100%。仲小强等[8]应用索氟布韦和达卡他韦单独或联合治疗1型、2型、3型、6型的慢性丙型肝炎，早期病毒学应答为87.5%，持续应答率为93.7%。上述多项研究结果表明， DAAS类药物治疗慢性丙型肝炎有效率高，可使超过90%的患者获得持续病毒学应答。

本研究应用泛基因型的吉三代索非布韦和维帕他韦复合片剂治疗慢性丙型肝炎，结果显示，治疗组的早期病毒完全应答率及持续病毒应答率分别是94.44%、94.11%，均明显高于对照组，两组比较差异有统计学意义。治疗后对血清酶的恢复，治疗组改善优于对照组，差异有统计学意义。治疗组6例有不良反应，对照组13例，差异有统计学意义，这一结果与文献报道基本相符[8-9]。

综上所述，吉三代治疗慢性丙型肝炎的临床疗效优于长效干扰素联合利巴韦林方案，且安全性好，不良反应少，疗程短，在没有条件做病毒基因型检测的地区尤为值得推广。但本文治疗的例数较少，有待进一步观察研究。