中枢神经系统原发生殖细胞肿瘤八例临床病理分析

唐利红 卢永福

中枢神经系统原发生殖细胞肿瘤（CNS germ cell tumors，CNS GCTs）主要发生于儿童和青少年，包括生殖细胞瘤、胚胎性癌、卵黄囊瘤、绒毛膜癌、畸胎瘤、混合性生殖细胞肿瘤。与性腺外生殖细胞肿瘤一样，CNS GCTs 几乎都发生于中线结构，包括松果体和蝶鞍区，第三脑室和下丘脑。该类肿瘤比较罕见，其中生殖细胞瘤预后较好，胚胎性癌，卵黄囊瘤和混合性生殖细胞预后欠佳，5 年生存率最低，大约44%[1]。提高该病的认识和诊断至关重要。本文结合文献对8 例颅内原发生殖细胞肿瘤，临床病理特征进行回顾分析。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2007 年12 月—2017 年12 月期间，就诊于浙江大学医学院附属第一医院颅内原发生殖细胞肿瘤患者8 例，其中前3 例为原发和复发的恶性程度相对较高的生殖细胞肿瘤，对前3 例临床特点，影像学特征等进行详细描述，对其他5 例进行概述（见表1）。本研究经医院伦理委员会审核通过，符合赫尔辛基医学伦理要求，且患者均自愿签署知情同意书。

病例1患儿男性，3 岁，于2008 年8 月因“头痛1 个月，加重1 周”首次就诊于本院，外院CT 示“三脑室占位”。2008 年8 月29 日CT 检查示：第三脑室囊状扩张，内可见异常密度影，CT 可见斑点状钙化，诊断：第三脑室占位，良性肿瘤首先考虑。手术所见：肿瘤位于第三脑室内，质地韧，乏供血，部分灰白，包膜完整。手术后病理诊断：囊性成熟性畸胎瘤。2013 年11 月复诊，家属自诉近2 个月生长发育加速，近1 个月多饮多尿，每天尿量＞3500mL。头颅MRI 检查示：鞍上池见类圆形混杂信号结节，肿瘤可能。查垂体增强MRI 示：鞍上池内异常信号及强化灶，肿瘤复发不排除。行手术治疗，手术所见：肿瘤位于第三脑室内，质地软，边界清，包膜完整，内有混杂肿瘤软组织。术后病理诊断：混合性生殖细胞肿瘤（畸胎瘤+卵黄囊瘤）。2014 年3 月复诊，头颅MRI 检查示：鞍上池见类圆形混杂信号。诊断：鞍上区占位，肿瘤复发考虑。患者为第3 次复发，家属强烈要求上级医院复诊。

病例2患者男性，21 岁。2014 年9 月，患者2个月余前无明显诱因下出现头晕，当地医院就诊，提示：三脑室占位。2014 年9 月头颅MRI 检查：松果体区占位，生殖细胞瘤可能性大。颅脑手术所见：深部中央孔第三脑室位置见肿瘤组织，色灰红灰白，质地韧，包膜完整，血供丰富。手术后病理结果示：（第三脑室）恶性混合性生殖细胞肿瘤。手术后恢复良好，行6 周期BEP 方案化疗，具体药物为博来霉素，依托泊苷，顺铂。顺利出院。2015 年12 月，患者自觉腰痛疼痛4 天，为持续性钝痛，脚麻2 天，双下肢肌力下降，行走不能，尿潴留1 天。胸髓MRI 检查示：T9 胸髓水平椎管后部即髓外硬膜下见条片状占位灶，T9胸椎水平椎管内髓外占位，以转移瘤首先考虑。手术所见：脊膜下肿瘤，肿瘤与脊髓粘连紧密，边界不清，质地软，鱼肉状伴出血，术后病理诊断：恶性混合性生殖细胞肿瘤。手术后患者脊髓局部放射治疗，死于并发症。

病例3患者男性，24 岁，患者10 个月前，无明显诱因下出现口干，多饮，日渐加重，进行性消瘦，乏力，13 个月内体质量下降5kg。头颅MRI 检查示：左侧脑室、右侧脑室顶部、第三脑室、松果体区、下丘脑及鞍上池区域多发异常信号灶，肿瘤性病变首先考虑，室管膜瘤生殖细胞瘤伴脑脊液播散可能。手术所见：进入侧脑室，镜下见灰白色，胶冻样，血供丰富，肿瘤沿脑室底部弥漫性生长与周围组织分界不清。术后病理诊断：（第三脑室）生殖细胞瘤。手术后患者多饮、多尿症状明显好转，进行放射治疗，每年定期随诊，健在。

表1 颅内原发生殖细胞肿瘤8 例临床病理特点

其他5 例病例资料见表1。

1.2 方 法 标本经过4%中性福尔马林固定，石蜡包埋、切片，苏木素-伊红（HE）染色，光学显微镜观察肿瘤组织学特点。免疫组织化学染色采用Elivision 二步法，DAB 显色，苏木素复染色，然后镜下观察染色结果。

2 结果

病例1 大体观察：第一次送检，破碎囊壁样组织，共大小2.8cm×1.5cm×0.8cm，囊壁附着少量毛发、油脂。第二次，囊实性肿物，大小1.4cm×1.4cm×1.0cm，色灰红，质地软。镜下观察：第一次，囊壁内衬扁平柱状或鳞状上皮，囊壁周围见少量水肿变性脑组织，并可见骨，软骨、血管，粘液腺，毛囊等多胚层结构，分化成熟。第二次送检，部分囊壁内衬扁平，柱状或鳞状上皮，并可见纤维、血管、粘液腺，毛囊等多胚层结构，分化成熟；部分为实性，可见不规则腺管样，网状结构，细胞可见小核仁，核分裂象偶见。免疫组化：OCT3/4（+），PLAP（+），CD117（+），D2-40（+），CKpan（-），AFP（-），CD30（-），HCG（-）。病理诊断：第一次（第三脑室）囊性成熟性畸胎瘤，第二次（第三脑室）混合性生殖细胞肿瘤（畸胎瘤+卵黄囊瘤）。见插页图1A。

图1 病理组织染色图

病例2 大体观察：送检灰白，灰红破碎组织，大小4.5cm×4.5cm×2.0cm，质地软，细腻，鱼肉样。镜示：肿瘤内查见分化成熟上皮巢、腺管结构和平滑肌，另可见精原细胞瘤、未成熟间质细胞、幼稚神经和神经管等未成熟畸胎瘤成分。免疫组化：CK（+），VM（+），PLAP（+），OCT3/4（+），CD117（+），D2-40（+），Syn（+），cd56+，cgA-，s-100（小灶+），CD99（部分+），Ki-67（+），CK20（-），病理诊断：（第三脑室）恶性混合性生殖细胞肿瘤。见图1B-F。

病例3 大体观察：破碎不规则组织，灰红，质地细腻，鱼肉样，总体积，1.5cm×1.3cm×0.8cm 大小，镜下：肿瘤细胞散在片状排列，细胞异型，胞浆较空，核分裂象多见，并见大片坏死，间质淋巴细胞浸润。免疫组化：PLAP（+），OCT3/4（+），CD117（+），D2-40（+），CD30（-），CK（-），AFP（-），VM（-）。病理诊断：（三脑室）生殖细胞瘤。

其他5 例 大体观察：例4、6、7 和8 为囊性肿物，内可见油脂以及毛发样物，例5 为破碎灰白组织，大小4.0cm×4.0cm×1.5cm，切面实性，质地软，部分区域质地硬。镜下观察：纤维组织中可见大片鳞状上皮，皮脂腺，部分区域可见纤维柱状上皮，部分肿物可见肺泡样结构，可见纤维，脂肪，肌肉组织等，均具有成熟三胚层结构。病理诊断：例4、6、7、8 为囊性成熟性畸胎瘤。例5 为实性成熟性畸胎瘤。

3 讨论

3.1 临床特征 中枢神经系统原发生殖细胞肿瘤罕见，对于该类肿瘤人们知之甚少。据文献报道，颅内原发生殖细胞肿瘤中，生殖细胞瘤较多见，约占颅内生殖细胞肿瘤50%～70%[1]，但是本文中病例数量有限，以畸胎瘤（6/8，75%）多见。颅内生殖细胞肿瘤多见于青少年，发病年龄分别为3、7、14、19、21、24、36、58 岁，平均发病年龄22 岁；男性多于女性（男：女=6:2），畸胎瘤可以发生于较大年龄组[2]。文献报道，颅内生殖细胞肿瘤好发于松果体，本组资料4 例发生于第三脑室，4 例发生于鞍区[3，4]。该类疾病临床症状不特异，容易误诊和漏诊[5]。本文报道8 例中，1例以多饮、多尿为首发症状；5 例以头痛、头晕为首发症状；1 例以脸部不适为首发症状；1 例为体检偶然发现。

3.2 诊断与鉴别诊断 中枢神经系统原发生殖细胞肿瘤按照临床预后特征分为生殖细胞瘤（germinomas）和非生殖细胞瘤（non-germinomatous germ cell tumors NGGCTs）[2]。生殖细胞瘤，显微镜下组织由均匀一致大多角形细胞组成，因为含有大量糖元，胞浆淡然或透明。细胞中央可见大的泡状核，通常含有一个或多个明显核仁，间质含有大量淋巴细胞和活化的巨噬细胞。生殖细胞肿瘤的这种组织形态需要与颅内原发的淋巴瘤、松果体母细胞瘤等进行鉴别诊断，生殖细胞瘤PLAP、OCT3/4、D2-40 阳性，而淋巴瘤CD45、CD20、CD3 等淋巴瘤特异标记阳性。

非生殖细胞瘤肿瘤，包括畸胎瘤、胚胎性癌、卵黄囊瘤和混合性生殖细胞瘤。其中畸胎瘤分为成熟性畸胎瘤、未成熟性畸胎瘤、恶性畸胎瘤、成熟性包括分化成熟三胚层结构，如鳞状上皮、柱状上皮和皮脂腺、脂肪、软骨等，较容易诊断；未成熟性畸胎瘤，则出现原始神经管样结构，需要与室管膜瘤等进行鉴别；恶性畸胎瘤，需要与高级别胶质瘤、颅内转移性肿瘤进行鉴别诊断。胚胎性癌，由大多角形细胞组成，呈密集巢状或片状增生，细胞含有大的泡状核，核仁明显，细胞排列成上皮样结构，包括乳头状及腺样结构，免疫组化CK、PLAP、OCT3/4、D2-40（+），可以通过免疫组化和其他肿瘤进行鉴别。卵黄囊瘤，肿瘤细胞一般为透明柱状和上皮样细胞，呈片状或条索状，形成小管或真正乳头状结构，S-D 小体和PAS（+）小体可见到，免疫组化显示AFP（+），可以与颅内转移性肿瘤进行鉴别[6]。

3.3 治疗与预后 有关颅内生殖细胞肿瘤报道，预后不尽相同。在日本，颅内生殖细胞肿瘤按照预后进行分组，生殖细胞瘤和成熟性畸胎瘤为预后较好组，卵黄囊瘤、绒毛膜癌、胚胎性癌和生殖细胞肿瘤为预后差组[7]。生殖细胞瘤虽然为恶性肿瘤，但对放射治疗敏感，和其他部位的生殖细胞瘤相同[4，8]。本文中例3 为生殖细胞肿瘤，手术后，联合放射治疗，随访8 年仍健在。畸胎瘤可以复发并转化为恶性程度更高的其他类型生殖细胞肿瘤。本文中1 例囊性成熟性畸胎瘤患者于手术后多次复发，转变为恶性程度更高的混合性生殖细胞肿瘤。卵黄囊瘤、绒毛膜癌、胚胎性癌和生殖细胞肿瘤预后差，会更早复发和转移[9]。本文中1 例混合性生殖细胞肿瘤于1 年内发生脊髓转移，导致患者死亡。

尽管各种类型的生殖细胞肿瘤在中枢神经都有报道，但是由于其部位特殊性，影像学不特异，组织形态多样性，经常给临床病理诊断工作带来困扰。本文对8 例CNS GCTs 病例临床特点和病理形态特征的详细介绍，对该类肿瘤的临床诊断有一定帮助。