达拉他韦联合阿舒瑞韦治疗对失代偿期丙型肝炎肝硬化患者肝功能和肝纤维化的影响

童铭炯 吴新娟 黄敏敏

据世界卫生组织统计显示，全球慢性丙型肝炎病毒感染率为3%左右[1-2]。肝硬化是一种常见的慢性病，而失代偿期丙型肝炎肝硬化为肝硬化难治性阶段，尚无特效治疗手段[3-4]。传统干扰素治疗周期长且不良反应较为明显，治疗依从性下降[5]。阿舒瑞韦软胶囊和达拉他韦是2017 年中国国家食品药品监督管理总局批准进口上市，主要用于慢性丙型肝炎的联合治疗，这是我国首次获批全口服抗丙型肝炎病毒的药物。本文研究探讨达拉他韦联合阿舒瑞韦治疗失代偿期丙型肝炎肝硬化患者肝功能和肝纤维化影响，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2015 年1 月—2018 年1 月期间浙江省绍兴市文理学院肝病科门诊就诊的失代偿期丙型肝炎肝硬化患者62 例，按照随机数字表法分为对照组与观察组，各31 例。本研究经医院伦理委员会审核通过。

1.2 诊断标准 依据2004 年中华医学会肝病学分会、中华医学会传染病与寄生虫病分会修订的《丙型肝炎防治指南》[6]中相关诊断标准，有丙型肝炎病毒（HCV），结合症状、体征、影像学和实验室检查证实为丙型肝炎肝硬化失代偿期，主要指征：（1）HCVRNA 阳性；（2）有门静脉高压和肝功能减退的临床表现；（3）肝功能试验胆红素升高、白蛋白下降及凝血酶原时间延长等提示且肝功能Child-Pugh 分级≥B级；（4）肝穿组织学检查见假小叶形成；（5）CT 或者B超提示肝硬化及内镜发现食管胃底静脉曲张。以上（2）、（3）、（4）或（5）项结合（1）项可确诊。

1.3 纳入与排除标准 纳入标准：（1）符合失代偿期丙型肝炎肝硬化诊断标准，且Child-Pugh 评分达B级及以上；（2）依从性高，且均完成随访，及随访临床资料齐全；（3）获得知情同意，签订知情同意书。排除标准：（1）药物中毒、自身免疫所致肝炎；（2）合并HIV 或其他肝炎病毒感染；（3）合并原发性肝癌及其他恶性肿瘤者；（4）合并心、肺、肾、代谢及血液等严重异常者；（5）精神疾病者；（6）不能合作者；（7）哺乳或妊娠期妇女。

1.4 治疗方法 两组患者均给予常规治疗、白蛋白支持、保肝降酶、低盐饮食、维持酸碱和电解质平衡等综合治疗。对照组：口服阿舒瑞韦软胶囊（美国Catalent Pharma Solutions LLC；规格：100mg；批号1610242）100mg/次，每天2 次；观察组：在对照组基础上结合盐酸达拉他韦（中美上海施贵宝制药有限公司；规格：60mg；批号1602191）60mg/次，每天1次。两组疗程均为12 个月。

1.5 观察指标（1）观察两组治疗前与治疗后Child-Pugh 评分变化；（2）分别于治疗前与治疗后清晨空腹抽取6mL 静脉血，离心，分离血清，雅培c16000 全自动生化分析仪及配套试剂盒检测肝功能指标变化，包括天门冬氨酸氨基酸转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素（TBil）和直接胆红素（DBil）；（3）取上述血清标本，采用化学免疫法检测两组治疗前后肝纤维化指标变化，包括层粘连蛋白（LN）、透明质酸（HA）、III 型前胶原（PC-III）和IV型胶原（IV-C）；（4）观察两组用药期间不良反应。

1.6 统计学方法 应用SPSS 19.0 软件处理数据。等级计数资料以例数或率（%）表示，采用秩和检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t 检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组失代偿期丙型肝炎肝硬化患者一般资料比较 对照组31 例中，男18 例，女13 例；年龄32～73岁，平均（54.87±5.61）岁；病程3～12 年，平均（7.98±1.54）年；体质指数18～25kg/m2，平均（22.54±1.79）kg/m2；基础疾病：合并高血压8 例，合并糖尿病5 例。观察组31 例中，男19 例，女12 例；年龄31～75 岁，平均（55.32±4.90）岁；病程3～14 年，平均（8.21±1.98）年；体质指数18.5～24kg/m2，平均（22.19±1.54）kg/m2；基础疾病：合并高血压6 例，合并糖尿病5 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 两组失代偿期丙型肝炎肝硬化患者治疗前后Child-Pugh 评分比较 两组治疗后Child-Pugh 评分较治疗前降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组治疗后Child-Pugh 评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组失代偿期丙型肝炎肝硬化患者治疗前后Child-Pugh 评分比较（分，±s）

表1 两组失代偿期丙型肝炎肝硬化患者治疗前后Child-Pugh 评分比较（分，±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05；对照组：综合治疗+阿舒瑞韦软胶囊；观察组：在对照组基础上结合盐酸达拉他韦治疗

2.3 两组失代偿期丙型肝炎肝硬化患者治疗前后肝功能比较 两组治疗前血清AST、ALT、TBil 和DBil水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后血清AST、ALT、TBil 和DBil 水平较治疗前降低（P＜0.05）；观察组治疗后血清AST、ALT、TBil 和DBil 水平低于对照组（P＜0.05）。见表2。

2.4 两组失代偿期丙型肝炎肝硬化患者治疗前后肝纤维化情况比较 两组治疗前血清LN、HA、PC-III和IV-C 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后血清LN、HA、PC-III 和IV-C 水平较治疗前降低（P＜0.05）；观察组治疗后血清LN、HA、PC-III和IV-C 水平低于对照组（P＜0.05）。见表3。

2.5 两组失代偿期丙型肝炎肝硬化患者不良反应比较 观察组出现头痛3 例、疲乏2 例、胃肠道反应1例，不良反应发生率19.35%（6/31）；对照组出现头痛2 例、疲乏1 例、胃肠道反应1 例，不良反应发生率12.90%（4/31）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

失代偿期丙型肝炎肝硬化属肝硬化的中晚期阶段，主要是由丙型肝炎病毒慢性感染且对肝脏的长期作用导致的肝脏纤维结缔组织弥散性增生伴假小叶形成和肝细胞结节状再生[7]。丙型肝炎病毒感染后起病较为隐匿，病程发展缓慢，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌[8]。肝细胞癌和肝硬化也是丙型肝炎患者主要死亡原因，以失代偿期肝硬化最为主要。阿舒瑞韦胶囊是选择性丙型肝炎病毒非结构蛋白酶抑制剂[9]。达拉他韦是选择性丙型肝炎病毒非结构蛋白5a 复制抑制剂，对多个丙型肝炎病毒基因型/亚型具有高度特异性，该药物对宿主细胞的毒性较低[10]。本文研究表明，观察组治疗后Child-Pugh 评分低于对照组，这说明达拉他韦联合阿舒瑞韦治疗相对于阿舒瑞韦治疗效果更好。

表2 两组失代偿期丙型肝炎肝硬化患者治疗前后肝功能变化比较（±s）

表2 两组失代偿期丙型肝炎肝硬化患者治疗前后肝功能变化比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05；AST：天门冬氨酸氨基酸转移酶；ALT：丙氨酸氨基转移酶；TBil：总胆红素；DBil：直接胆红素；对照组：综合治疗+阿舒瑞韦软胶囊；观察组：在对照组基础上结合盐酸达拉他韦治疗

表3 两组失代偿期丙型肝炎肝硬化患者治疗前后肝纤维化情况比较（μg/L，±s）

表3 两组失代偿期丙型肝炎肝硬化患者治疗前后肝纤维化情况比较（μg/L，±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05；LN：层粘连蛋白；HA：透明质酸；PC-III：III 型前胶原；IV-C：IV 型胶原；对照组：综合治疗+阿舒瑞韦软胶囊；观察组：在对照组基础上结合盐酸达拉他韦治疗

AST 和ALT 与肝损伤程度关系紧密，失代偿期丙型肝炎肝硬化发生肝损伤时，AST 和ALT 水平会明显上升[11]。TBil 和DBil 主要是由肝细胞摄取、结合及排泄，是胆汁中主要色素，当肝细胞发生纤维化时，会使肝细胞对TBil 和DBil 排泄功能消失或减弱，故而血清中TBil 和DBil 水平明显上升[12-13]。本研究结果显示，观察组治疗后AST、TBil、DBil 和ALT水平低于对照组，这说明达拉他韦联合阿舒瑞韦治疗相对于阿舒瑞韦治疗具有更好地改善肝功能的作用。肝纤维化是慢性肝炎向肝硬化和肝衰竭发展的重要阶段，其主要病理改变为细胞外基质成分在局部肝组织中异常沉积[14-15]。LN、HA、PC-III 和IV-C 作为细胞基质主要成分，其含量随慢性肝炎的病情发展而出现相应变化。LN 主要一种细胞外间质的非胶原性结构糖蛋白，随着肝纤维化的发展，LN 合成也不断上升。HA 是细胞外基质的重要组成部分，经肝内储脂细胞合成后，经血循环到达肝窦内皮细胞内摄取和分解。肝细胞功能受损时，由于摄取、分解HA能力减弱，使血清HA 含量明显上升；发生肝纤维化时，肝纤维或间质细胞增生，导致HA 合成增多。PCIII 是III 型胶原的前体，血清PC-III 含量能够较好地反映III 型胶原的代谢情况，从而反映肝纤维化程度。IV-C 是肝脏所含胶原的主要成分，当发生肝纤维化时，胶原合成异常增多，从而导致胶原沉积，基底膜增生。本研究结果显示，观察组治疗后LN、HA、PC-III 和IV-C 水平低于对照组，这说明达拉他韦联合阿舒瑞韦治疗相对于阿舒瑞韦治疗具有更好地改善肝纤维化的作用。

综上所述，达拉他韦联合阿舒瑞韦治疗失代偿期丙型肝炎肝硬化患者效果良好，肝功能和肝纤维化指标得到改善，值得临床借鉴。