老年多发性骨髓瘤细胞遗传学特征分析

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病,在血液系统恶性肿瘤中排名第二,多发于老年病人,平均诊断年龄为65～70岁,目前仍无法治愈[1]。在我国,病人的中位发病年龄要稍低于西方国家,为57～59 岁[2]。MM病人预后异质性较大,因此诞生了以Durie-Salmon,ISS分期等临床分期系统[3]。近年来对病人基因异质性的研究越来越多,遗传学异常在MM治疗及预后判断中的地位不断提高。为了更好地了解我国老年MM 病人的遗传学特征,本文对2014年4月至2018年11月在我院初诊住院的103例老年MM 病人和同期167例非老年MM 病人进行遗传学分析,现报道如下。

1 资料和方法

1.1 临床资料 收集2014年4月至2018年11 月在我院住院的初诊MM 病人270例为研究对象。按年龄将所有病例分成2 组: 老年组(≥65岁)103例,男70例,女33例,年龄65～86岁,中位年龄69岁; 非老年组(<65岁)167例,男84 例,女83 例,年龄34～64岁,中位年龄55岁。

1.2 诊断标准及疾病分期 MM的诊断标准参照MM国际工作组制定的诊断标准[3]。

1.3 遗传学分析 收集MM病人骨髓,采用胞浆轻链免疫荧光结合FISH (cIg-FISH)技术进行分析,阳性定义:1q21扩增≥20%,17p缺失≥20%,IgH重排,t(4;14),t(14;16)的≥10%。所有病人均进行了1q21扩增,17p缺失,IgH重排检测；254例病人行t(4;14),t(14;16)检查。

1.4 统计学方法 统计学分析采用SPSS 13. 0 统计学软件。组间计数资料比较采用卡方检验,P<0. 05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 老年MM病人基本遗传学特点 本研究结果显示，1q21扩增阳性率为59.2%,是老年病人中最常见的遗传学异常。此外17p缺失阳性率为13.6%,IGH重排阳性率34.0%,其中t(4;14)和t(14;16)阳性率分别为20.0%和1.0%。在上述核型异常中≥2个遗传学异常比例为31.1%,同时具有3个遗传学异常比例为1.0%。见表1。

2.2 老年组和非老年组MM病人细胞遗传学异常比较 非老年组MM病人1q21扩增检测、17p缺失和IGH重排检测阳性率分别为54.5%、12.6%和47.3%。同时我们进一步比较了老年MM病人和非老年MM病人的上述核型异常,结果显示1q21扩增是老年组和非老年组病人中最常见的遗传学异常。17p缺失阳性2组间差异无统计学意义。老年病人的IGH重排阳性显著低于非老年病人(P=0.03),但是进一步分析这2组病人中高危核型t(4;14)和t(14;16)的阳性率并无明显统计学差异。同时我们进一步比较了老年组病人和非老年组病人的≥2个遗传学异常和3个遗传学异常,两组间差异亦无统计学意义。见表1。

表1 老年组和非老年组病人遗传学异常

3 讨论

美国癌症协会估计2012 年美国新发MM 病人达21700例,死亡MM 病人约10710例[4]。男性平均发病年龄为62 岁(75%≥70岁),女性平均发病年龄为61岁(79%≥70岁)。本文统计的270例MM 病人中,平均年龄62岁,男性病人154例, 63.0%(97/154)≥60 岁,45.5%(70/154)≥65岁,18.8%(29/154)≥70 岁。女性病人116例,平均年龄60岁,53.4%≥60岁(62/116),28.4%(33/116)≥65岁,12.9%(15/116)≥70岁。从以上数据可以看出,在我院初诊住院的MM病人平均年龄与美国相似,但老年病人的构成比不尽相同,≥70岁的病人不足1/5。因此,本文以65岁为界将病人分为老年组和非老年组。

MM病人异质性显著,其临床表现、疗效、生存期具有很大差异,其中细胞遗传学异常对预后及疗效具有重要意义,如17p-,t(4;14)[5-6]。预后不良因素中，1q21扩增是否高危仍有争议,有报道认为1q21的扩增并不是影响生存期的独立危险因素,也有研究认为1q21扩增可以显著缩短病人无进展生存期(PFS)及生存时间(OS)[7-8]。国内外文献报道17p缺失阳性率为7%～14%,1q21扩增阳性率为40%～49%,IGH重排率为40%～58%[9-11]。在本研究中,17p缺失阳性率为13.0%,1q21扩增阳性率为56.3%,IGH重排阳性率为42.2%,1q21的比例略高于文献报道。本文通过对比老年MM病人和同期非老年MM病人的上述遗传学异常,发现1q21是老年组和非老年组病人最常见的遗传学异常。并且IGH重排在非老年组病人中阳性率显著高于老年组病人(P=0.03)。研究发现>1个不良遗传学改变预示着更差的预后,在MRC Myelom Ⅸ研究中被定义为超高危,约占15%。特别是ISS Ⅲ期合并双等位基因的17p缺失或者超过2个额外拷贝数的1q21扩增被定义为双打击[12]。研究认为在IGH重排,17p缺失和1q21扩增的病人中,同时拥有≥2个遗传学异常的病人超过20%,若果同时拥有这3种异常,中位生存期只有9.1个月[10]。梅奥最新的mSMART3.0中则认为>2个高危遗传学异常则为双打击,≥3个高位遗传学异常为三打击。尽管上述高危的定义有所不同,但多个遗传学异常似乎提示着预后更差。因此我们进一步研究了同时发生多个遗传学异常在2组病人中的发生率,结果发现同时拥有2个以上遗传学异常在非老年组病人中似乎更为常见,占40.1%,但与老年组比较差异没有统计学意义(P=0.13),但随着后续样本量的扩大,可能差异会有统计学意义。而同时拥有3种遗传学异常,在2组病人中都非常罕见(1.0% 和2.4%),这些病人的生存期可能非常差,因此这些病人可能需要更为积极的治疗。

IGH的重排通常认为是MM发生的第1次打击。IGH的重排形式多样,目前认为t(14;16),t(4;14)是MM的高危因素。研究统计t(4;14)阳性率约为15%,t(14;16)阳性率为4%[11]。而在本研究同意行t(4;14)及t(14;16)的254例MM病人中,t(4;14)阳性率约为20.1%,t(14;16)阳性率为2.4%。在IGH的重排形式中,相对于t(14;16),t(4;14)异常在2组中均更为常见。值得一提的是,尽管IGH重排在2组中阳性率有差异,但t(14;16), t(4;14)的阳性率差别并无统计学意义。随着MM的治疗越来越个体化,对各种遗传学异常可制定各种针对性药物选择。如硼替佐米加自体干细胞移植能显著提高对伴有17p缺失的病人预后[13]。使用Dovitinib(一种受体酪氨酸激酶抑制剂)可以克服t(4;14)带来的不良预后[14]。因此了解不同人群特点的遗传学异常对指导病人用药及预后具有重要意义。

综上所述,1q21扩增是老年MM 病人最多见的核型异常,对于t(4;14)、t(14;16)和17p缺失等高危核型异常与非老年组基本一致,因此,老年MM病人较非老年病人并没有显示更高危的细胞遗传学特征。