卒中超急性期静脉溶栓后癫痫发作1例报道

陈静娟，李国德，许佐航，杜朴，丁楠，段振鹏，王玉凯，章成国，张国华

1 病例介绍

患者女性，79岁，因“右侧肢体无力1．5 h”于2017年9月7日入院。患者1．5 h前起床时突觉右侧上肢麻木无力，构音欠清，表达稍困难，持物不能，可缓慢行走但不稳，余无不适。家属送至本院急诊科就诊，当时查体：神志清，血压202/89 mm Hg，心率73次/分，右上肢肌力近端3级，远端1级，右下肢肌力4级。急诊心电图结果：快速型心房颤动，完全性右束支阻滞，1次成对室性早搏，ST-T改变。头颅CT检查提示：多发腔隙性脑梗死，脑萎缩。急诊予控制血压，并收住神经内科。

既往史：高血压病史20年，未规律服药。曾因“病态窦房结综合征”安装心脏起搏器。否认糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、癫痫病史。

入院查体：脉搏69次/分，血压175/78 mm Hg。五官正常，神志清晰，构音欠清，表达困难，眼球活动正常。鼻唇沟右侧变浅，伸舌偏右。心率82次/分，心律不齐，肺腹部检查无异常。颈软无抵抗，双侧颈动脉听诊无杂音。右上肢肌力近端3级，远端1级，右下肢肌力4级，肌张力降低，左侧正常，偏瘫步态。双侧痛温觉对称，双侧腱反射正常。Babinski征右侧阳性、左侧阴性。NIHSS评分9分，CHADS2评分2分，CHA2DS2-VASc评分6分，HAS-BLED评分3分。

入院诊断：

脑梗死

冠状动脉粥样硬化性心脏病

心律失常

（快速型心房颤动，阵发型室性早搏）

心脏起搏器植入术后

高血压

诊治经过：入院后继续予以乌拉地尔控制血压。检验凝血功能、肝肾功能、血糖、电解质均未见异常。CT未见责任病灶，符合急性缺血性卒中超早期溶栓条件，于发病后225 min予rt-PA静脉溶栓（0．6 mg/kg）。使用方法：rt-PA总量31．2 mg加至生理盐水100 mL中，5 min内推注10 mL液体，剩余液体60 min内静脉滴注完毕。同时密切监测生命体征、NIHSS评分。溶栓治疗5 h后患者右侧肢体肌力改善，NIHSS评分5分，6 h后降至3分，24 h后为0分。

静脉注射rt-PA结束后5 min，患者突发右侧嘴角抽搐1次，表现为右侧眼睑闭合、右侧面部肌肉抽搐、嘴角向右侧歪斜，说话含糊，持续时间约2 min，发作时患者意识清楚，无伴随症状。之后20 min、60 min各发作1次，症状同前，每次持续约30 s。第3次发作期脑电图显示背景以α波节律为主，左侧前额、额、顶区频发节律性3 Hzδ波，并出现节律性肌电干扰相，右侧明显（临床发作）（图1）。抽搐后复查头颅CT未见脑出血。

图1 患者第3次发作期间脑电图

完善脑电图后，考虑为癫痫发作，立即给予苯巴比妥0．1 g肌肉注射，后予口服奥卡西平片150 mg，每日2次，连续服用2周，癫痫未再发作。溶栓治疗24 h后予缺血性卒中常规治疗。患者有心脏起搏器植入无法行头颅MRI检查，发病后1周查头颈部CTA提示：左侧大脑前动脉A1段轻度狭窄（图2）。经胸心脏超声检查提示：主动脉瓣、三尖瓣关闭不全（轻度）；左心室收缩功能正常；左心室顺应性减退。1周后出院，门诊随访。

2 讨论

卒中后痫性发作（post-stroke seizure）和卒中后癫痫（post-stroke epilepsy）是卒中后常见并发症。卒中和癫痫二者之间有着十分密切的联系，前者是指卒中后单次或复发性痫性发作，与卒中导致的可逆性或不可逆性脑组织损伤有关[1]。卒中后癫痫是指卒中前无癫痫病史，在卒中后一定时间内出现的癫痫发作并排除脑部和其他代谢性病变，脑电监测到的痫性放电区域与卒中部位具有一致性[2-3]。

根据卒中后癫痫的初发时间，可分为早发性癫痫和迟发性癫痫，两者预后不同。卒中后2周内发生的癫痫发作为早发性卒中后痫性发作，24 h内为高峰期，之后随着卒中的好转，癫痫发作缓解，或者随着卒中病程进展而加重，甚至出现癫痫持续状态。卒中后迟发性痫性发作与神经细胞再生、胶质细胞增生、神经网络重构等因素有关，大多会出现癫痫反复发作，需要长期、规律使用抗癫痫药物干预。

卒中后癫痫原发病以脑出血为主，特别是早发性癫痫，缺血性卒中以晚发性癫痫多见，对于急性缺血性卒中患者在超早期rt-PA静脉溶栓治疗后出现早发性痫性发作的相关报道并不多[4]。不同的流行病学调查对卒中后癫痫的发病率报道差异大，普遍认为卒中占所有癫痫病因的3%～30%[5-9]。中国2014年《急性缺血性脑卒中诊治指南》中总结缺血性卒中后癫痫的早期发生率为2%～33%，晚期发生率晚为3%～67%[10]。皮层受累、心脏栓子脱落也是卒中后癫痫的高危因素[11]。

本病例具有典型的缺血性卒中病程、溶栓治疗有效、结合影像检查，可以确诊为脑梗死。在静脉溶栓结束后突发出现瘫痪侧的面部肌肉抽搐，为局灶性发作，60 min内发作3次，具备突发性、短暂性、刻板性特点，结合患者既往无癫痫病史、发作时的脑电图改变与卒中部位一致，诊断为卒中后早发性痫性发作。一般认为，脑梗死早发性痫性发作发病机制为大脑皮层受损[12]。脑梗死早期，由于脑组织缺血缺氧，葡萄糖代谢发生障碍，导致神经细胞钠泵衰竭，钠离子内流，破坏神经细胞膜的稳定性，神经元过度除极化，产生痫样放电。患者梗死区域为左侧大脑中动脉供血区域，影响左侧额叶运动区，因此出现右侧面部抽搐。

图2 患者头颅CT、CTA图像

本例患者还有其特殊之处。首先是患者在脑梗死超急性期，并且接受了静脉溶栓治疗。溶栓后梗死血管复通，会产生再灌注损伤，破坏神经细胞膜的稳定性，诱发痫样放电。患者静脉注射rt-PA结束后5 min即出现癫痫发作，1 h内发作3次，而瘫痪症状在5 h后才改善，不排除以下可能：使用rt-PA后栓子溶解，血供部位产生再灌注损伤而癫痫发作，之后神经细胞功能恢复，因此使用小剂量抗癫痫药物也能达到无发作[13]。其次，值得注意的是，患者进行了超早期静脉溶栓治疗。有报道认为，rt-PA能激活N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-Daspartate，NMDA）受体NR1亚基及蛋白酶活化受体1通路等，促进神经细胞钙离子内流，产生钙离子超载，影响神经信号传递，并产生神经毒性，进一步破坏血脑屏障，并加重水肿，诱发脑出血。癫痫发作、持续等机制，与NMDA受体的活性大小有关[14-15]。rt-PA激活NMDA受体，能否诱发癫痫发作的相关报道不多。本例患者为栓塞事件，栓子来源于心脏，病损部位靠近额叶皮层，急性期脑组织缺血缺氧，葡萄糖代谢发生障碍，溶栓后血管再灌注损伤，rt-PA的神经毒性等多重因素导致急性卒中超早期癫痫发作。不同于常见的卒中后痫性发作的机制[6]。

脑梗死早期癫痫发作需要治疗。卒中急性期过后，是否继续应用抗癫痫药物，治疗疗程多长，目前尚无定论，需要根据患者情况具体处理。《2014年中国急性期缺血性脑卒中诊治指南》建议孤立发作一次或急性期癫痫发作控制后，不建议长期使用抗癫痫药物（Ⅳ类推荐，D级证据）[10]。综合分析考虑该患者为超早期卒中后早发性痫性发作，与再灌注损伤、rt-PA神经毒性有关，2周后上述因素消失，因此仅予2周抗癫痫药物治疗，随访过程中如出现痫性发作，则按正规癫痫治疗。

大量研究表明，卒中后癫痫出现是患者预后不良的重要标志，特别是癫痫持续状态的发生，可导致卒中患者死亡和致残机会增加[3]。目前rt-PA已经成为超急性期脑梗死溶栓的首选药物，使用过程中需要注意其可能诱导癫痫发作，增加脑梗死患者的治疗风险。在溶栓过程中，一旦发生癫痫发作，操作者首先应该排除并发脑出血，做相关的检查；其次，也应该考虑到再灌注损伤、rt-PA激活NMDA受体的可能，在控制癫痫发作之余，重新评估继续溶栓治疗的风险。