SGLT2抑制剂心血管获益新进展

李小龙，李田昌，王琦

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2抑制剂）作为一种新型口服降糖药，具有非胰岛素依赖的独特降糖作用机制，通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，降低血糖。目前我国上市的药物主要有达格列净、卡格列净及恩格列净等，多个随机对照试验（RCT）证实此类药物心血管获益，其可能机制包括降压、减重、利尿、改善内皮功能及改善心肌代谢，本文对目前研究做一综述，以期为SGLT2抑制剂药物临床应用提供依据。

1 SGLT2抑制剂降糖机制

传统口服降糖药可根据其降糖机制分为促泌剂及增敏剂，主要通过促进胰岛素分泌或增加胰岛素敏感性发挥降糖作用。传统口服降糖药物种类繁多，然而只有二甲双胍在既往RCT研究中发现心血管获益证据[1]。SGLT2抑制剂作为新型降糖药，具有独特非胰岛素依赖降糖作用。糖尿病患者因肾小球滤过葡萄糖增加，同时肾小管SGLT-2表达上调，重吸收葡萄糖能力增加，导致血糖增加。SGLT-2抑制剂通过与葡萄糖竞争性结合SGLT-2蛋白，减少肾脏近曲小管对葡萄糖和钠的重吸收，降低肾糖阈，增加尿糖、尿钠和水分的排出以降低血糖和容量负荷[2]。SGLT2抑制剂可降低糖化血红蛋白（HbA1c ）0.5%～1.0%[3,4]，单独服用未增加低血糖风险[5]。

2 SGLT2抑制剂心血管获益的相关研究

2008年口服降糖药罗格列酮由于增加心力衰竭（心衰）或心血管死亡风险而退市[6]，美国食品药品监督管理局（FDA）强制新型降糖药物进行心血管结局研究CVOTs[7,8]。从此降糖药物的靶目标从严格血糖控制，转变为心血管（CV）获益前提下降低血糖。目前已经有多个CVOTs研究（表1）及真实世界研究（RWE）证实SGLT2抑制剂心血管获益。

2.1 EMPA-REG OUTCOME研究 e共纳入7020例糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者，比较恩格列净与安慰剂的主要心血管事件（MACE事件，即心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中），试验发现恩格列净组降低MACE事件风险14%，降低全因死亡风险32%，降低心血管死亡风险达38%，可使心衰住院风险下降35%[9,10]。EMPAREG OUTCOME研究是首个大型循证医学证据证实SGLT2抑制剂类药物可使心血管获益，亦为糖尿病合并冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）患者治疗提供了新的方案。

2.2 CANVAS Program研究 共纳入10 142例糖尿病患者，其中合并ASCVD患者占比65%，伴有ASCVD危险因素占比35%，卡格列净较安慰剂降低MACE事件风险14%，降低心力衰竭住院风险33%[11]。CANVAS Program研究进一步提供了SGLT2抑制剂的心血管获益证据。因该研究纳入35%伴冠心病危险因素但未诊断ASCVD患者，为SGLT2抑制剂的冠心病一级预防提供循证医学证据。

2.3 DECLARE-TIMI 58研究 共纳入17 160例糖尿病患者，其中合并ASCVD患者占比41%，伴有ASCVD危险因素占比59%，试验发现达格列净组较安慰剂组心血管死亡或心衰住院风险降低17%[12]，MACE事件也有下降趋势，但并未达到统计学差异。可能由于纳入更多未确诊ASCVD患者，显示达格列净与安慰剂比MACE事件风险差异无统计学意义[13]， DECLARE-TIMI 58研究证明无冠心病病史糖尿病患者同样可通过SGLT2抑制剂治疗降低心衰住院及心血管死亡风险。2.4 DAPA-HF研究 观察达格列净对射血分数下降心衰（HFrEF）患者（左室射血分数LVEF≤40%）的疗效，共纳入4744例患者，其中包括糖尿病患者（45%）非糖尿病患者（55%），对于总体HFrEF患者，达格列净组心血管死亡或心衰恶化复合风险下降26%；非糖尿病心衰人群，达格列净组心血管死亡或心衰恶化复合风险下降27%[14]，DAPA-HF研究为SGLT2抑制剂HFrEF患者的获益提供了新的证据，该研究纳入55%的非糖尿病人群，提示无论是否合并糖尿病达格列净均可显著减低HFrEF患者死亡及心衰住院风险。

2.5 CVD-REAL研究及OBSERVE-4D研究 除上述RCT研究外，目前有两项更符合真实临床环境的RWE研究同样证明SGLT2抑制剂心血管保护作用，CVD-REAL研究[15]表明SGLT2抑制剂可使患者心衰住院风险下降39%，全因死亡风险下降51%。OBSERVE-4D研究[16]纳入718 043例糖尿病患者，包括合并ASCVD患者及伴有ASCVD危险因素人群，与非SGLT2抑制剂相比，卡格列净显著降低总体人群的心衰住院风险61%，降低合并ASCVD人群的心衰住院风险56%。

3 指南的观点

2019版《ACC/AHA心血管疾病一级预防指南》[17]，对于伴有ASCVD危险因素的2型糖尿病患者，二甲双胍及生活方式干预仍血糖控制不佳时，建议应用SGLT2抑制剂降低心血管（CVD）风险同时控制血糖。

2019年欧洲心脏病学学会（ESC）与欧洲糖尿病研究协会（EASD）联合制定的《糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病管理指南》[18]对于合并ASCVD、心血管高危或极高危的2型糖尿病患者建议首选SGLT2抑制剂或部分胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），对于已经应用二甲双胍的患者建议加用SGLT2抑制剂或部分GLP-1RA。

2020版美国糖尿病协会（ADA）《糖尿病医学诊疗标准》[19]建议合并ASCVD或ASCVD高危因素、慢性肾脏病或HFrEF的2型糖尿病患者，无需考虑HbA1c基线水平及目标值，推荐联合应用SGLT2抑制剂或部分GLP-1RA。

由此可见，各国糖尿病协会及心脏病协会基于RCT研究证据，均对SGLT2抑制剂的应用做出推荐，我国心血管、内分泌、肾脏病及神经病学专家2020年联合颁布《改善心血管和肾脏结局的新型抗高血糖药物临床应用中国专家建议》[13]，对于合并ASCVD或伴有ASCVD高危因素、慢性肾脏病或HFrEF的2型糖尿病患者沿用欧美指南建议，推荐应用SGLT2抑制剂。同时将SGLT2抑制剂推广至HFrEF但不合并2型糖尿病患者。

4 SGLT2抑制剂心血管获益机制

既往研究表明严格血糖控制并未降低糖尿病患者心血管疾病患病率及病死率[20]，SGLT-2抑制剂除降糖作用外，还具有多重心血管保护机制：①SGLT-2抑制剂可以降低收缩压3～5 mmHg, 舒张压2～3 mmHg[21]（1 mmHg=0.133kPa），通过降低动脉血压减轻心脏负荷；②通过抑制近端小管葡萄糖及钠的重吸收，促进尿糖及尿钠排出，从而达到减重作用[22]；③通过降低血糖纠正高糖毒性，改善脂肪代谢紊乱，促进心肌细胞能量代谢，减轻氧化应激反应[23,24]；④通过抑制心肌细胞Na+/H+交换，减少细胞质内Ca+浓度，增加线粒体Ca+浓度，加强心肌收缩功能等方式发挥心血管保护作用[25,26]；⑤SGLT2抑制剂还存在降尿酸、抗心肌纤维化及延缓动脉硬化等作用[27-29]。

5 药物安全性

EMPA-REG OUTCOME及DECLARE-TIMI 58研究观察到应用SGLT2抑制剂泌尿生殖系感染风险增加，发生机制可能与尿糖增加相关。治疗过程中注意外阴部卫生，可适当增加饮水，半年内反复泌尿系感染者不推荐该类药物；EMPA-REG OUTCOME研究观察到酮症酸中毒风险增加，酮体来源于脂肪分解代谢，应用SGLT2抑制剂治疗时建议避免低碳水化合物饮食或生酮饮食；卡格列净心血管终点CANVAS研究中观察到下肢截肢和骨折风险增加，但在卡格列净肾脏病终点CREDENCE研究[30]中未观察到上述风险增加，目前SGLT2抑制剂与截肢风险关系不明确[31]，建议用药时定期检查足部，并加强预防性足部护理。

6 总结与展望

心血管疾病并发症是糖尿病患者致死致残主要原因，预防心血管疾病并发症是糖尿病患者治疗的核心策略。鉴于广泛心血管获益证据， SGLT2抑制剂不单纯是一种降糖药，该类药物应用于合并ASCVD或ASCVD高危因素、或HFrEF的糖尿病已经得到广泛共识。基于DAPA-HF研究结论，我国专家建议该类药物可用于HFrEF非糖尿病患者。SGLT2抑制剂能否在射血分数保留的心力衰竭患者（HFpEF，LVEF＞40%）中应用尚不清楚，正在进行的EMPEROR-Preserved研究[32]将评估恩格列净在HFpEF患者中降低心血管死亡和心衰住院方面的效果，期待更多的循证医学证据支持SGLT2抑制剂治疗HFpEF患者。