造血干细胞移植病人术后认知功能障碍的评估与影响因素

张小蓉，刘敏杰，方 云*

（1.华中科技大学同济医学院附属武汉市第四医院，湖北430023；2.华中科技大学同济医学院附属协和医院）

造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation,HSCT）是指健康供者的造血干细胞通过静脉输注到病人体内，并在病人体内重建正常的造血功能和免疫功能，进而达到治愈某些疾病的目的[1]。根据世界卫生组织（WHO）的统计，全世界已进行了100多万例次HSCT，且每年进行约50 000例次[2]。HSCT的广泛应用极大地延长了恶性血液病病人的生存期[3]，但同时，HSCT以及相关治疗产生的并发症严重影响病人的后期康复和生活质量[4]，而认知功能作为HSCT病人生活质量的重要影响因素也渐渐受到人们的重视。认知是指个体认识和理解事物的心理过程，由多个认知域构成，包括注意力、感知觉、学习与记忆、抽象思维、执行能力、语言、精细动作等[5]。认知功能障碍指各种原因引起的各种程度的认知域损害，是神经认知功能的一种消极变化，它独立于正常的衰老，影响日常生活活动的能力，包括社会交往、复杂行为以及工作或学习能力[6]。目前已有大量研究显示HSCT后病人普遍存在认知功能障碍[7-10]，但对于认知功能障碍的评估、影响因素等方面仍存在争议，由于研究方法及研究工具的不同而没有统一清晰的认识。针对这一问题，本研究对HSCT后认知功能现状及影响因素的研究进展进行综述，并以此为基础，对临床治疗、护理和未来研究领域提供一些建议。

1 认知功能障碍的主要评测工具和检查方法

1.1 认知功能障碍的评测工具 认知功能的测评主要采用量表形式，目前使用的认知功能测定量表有很多，其特点、适用对象、范围各异，现就近年来使用较普遍的量表进行介绍。

1.1.1 病人自评量表 病人自评量表多与病人对自身的主观感受有关，如心理压力、焦虑抑郁、疲乏、睡眠障碍等，可以用自我报告问卷和访谈来评估。常用的量表有中文版癌症治疗功能评估-认知功能量表(the Functional Assessment after Cancer Cognition，FACT-Cog)，FACT-Cog是由Wagner等[11]根据临床癌症病人自我报告的认知问题编制，用于评估癌症病人自我评价的认知功能状况，包括感知到的认知障碍(PCI)、感知到的认知能力(PCA)、其他人的评价(Other)和对生命质量的影响(QOL)4个维度，共37个条目。总分0～148分，得分越高表示认知功能越好，对生活质量的影响越小。该量表具有临床易实施的优点，Williams等[12]认为FACT-Cog是一种较新的评估工具，旨在加深对认知问题的理解，并可用于血液肿瘤病人的研究。其他使用较多的量表还有自我感知注意力缺陷问卷（the Questionnaire for Self-perceived Deficits in Attention）、认知缺陷问卷（the Cognitive Failures Questionnaire，CFQ）、欧洲癌症病人生活质量问卷（European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire，EORTC-QLQ 30）中的认知功能分量表等。

1.1.2 神经认知测试量表 神经认知测试侧重于对病人的客观认知功能的测评，常用量表包括简明精神状况量表（Mimi-Mental State Examination，MMSE）和蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）。MMSE是 Folstein等[13]于 1975年编制而成，是目前世界上很有影响力、常用的认知筛查量表之一。包括时间与地点定向、语言能力、记忆力、注意与计算、回忆能力5个方面的评估，每回答正确1题计1分，共30分，其敏感性强、易操作、耗时少。MoCA是加拿大Nasreddine等[14]参考MMSE的内容和评分标准并结合临床经验制定的，于2004年确定最终版本，包括视空间/执行功能、命名、记忆、注意力、语言、抽象、延迟回忆、定向8项认知领域的测试，共30分。MMSE和MoCA在轻度认知功能障碍（MCI）和血管性认知功能障碍（VCI）领域敏感性和特异性较理想，并在多种认知障碍研究中联合应用[15-18]。其他使用较多的量表还有韦氏成人智力量表第3版（Wechsler Adult Intelligence Scale-third edition,WAIS-Ⅲ）、霍普金斯语言学习测验修订版（Hopkins Verbal Learning Test-Revised，HVLT-R）、加州语言学习测验（California Verbal Learning Test，CVLT）、多 语 失 语 检 查（Multiling Aphasia Examination，MAE）、简明注意力测试（Brief Test of Attention，BTA）、布朗定位试验（Brown Location Test，BLT）等。

1.1.3 病人自评量表与神经认知测试量表的应用与关联 国际认知与肿瘤顾问委员会（International Cognition and Cancer Task Force，ICCTF）曾在 2011年指出客观神经认知测试仍然是评估认知功能的金标准[19]。但与客观评估显示的患病率相比，关于主观自我评估认知障碍的报道频率更高一些。很多病人主观自我报告显示，在日常生活中出现注意力、记忆、学习及语言等方面的问题，但客观测量认知功能在正常范围内[20]，提示主观评估可能比客观评估更早发现病人认知功能异常。Hutchinson等[21]检索比较了从1980年—2012年发表的关于肿瘤化疗病人认知变化的文章，希望找出主观与客观指标之间的关系，在纳入的24项研究中只有8项显示两者之间存在相关性，因此未能确定主观和客观评估指标之间的关联。尽管如此，这两种评估方式都对认知功能的测量有着重要影响，在以后的研究中可以考虑将两种方式结合，互相补充，更全面评估病人认知功能。

1.2 神经影像学检查 神经影像学检查包括磁共振检查（magnetic resonance imaging，MRI）、脑电图（e-lectroencephalograph，EEG）、正电子发射体层成像（positron emission tomography，PET）等。Raffa等[22]认为许多癌症及化疗相关认知障碍的评估单纯使用主观、客观评估法可能会存在一些问题，比如病人在测试时没有如实反映他们的实际状况，即使有问题，对于问题的严重程度仍很难把握，而神经影像学技术则可以提供更多的帮助。神经影像学研究显示，化疗后，包括前额叶、海马和海马旁结构在内的多个脑部位灰质和白质体积丢失[23-24]。影像学检查可以直接观察到病人大脑内部相关区域的病变，可以很好地与主观、客观评估结合，协助诊断。

1.3 HSCT病人常用的认知评估方法 国外对HSCT病人认知功能的评估常使用HVLT-R、WAIS-Ⅲ、CFQ、MAE、FACT-Cog等量表及 MRI检查。如Mayo等[25]使用量表 HVLT-R、WAIS-Ⅲ、CFQ等对异基因移植后6个月病人认知功能进行评估。Jones等[6]使用HVLT-R、WAIS-Ⅲ、MAE等对多发性髓细胞瘤病人自体HSCT的急性期认知功能进行研究。Correa等[26]应用CVLT、BTA、BLT等联合MRI对28例成人干细胞移植病人认知功能进行评估。在今后的研究中对于HSCT病人认知功能的评估可以考虑尽量将病人自评表、神经认知测试与神经影像学检查结合，更加全面、清晰地观察病人的认知功能变化。

2 认知功能障碍的影响因素

2.1 疾病及治疗性因素对HSCT后认知功能的影响

2.1.1 移植类型 根据造血干细胞是来源于病人自身还是健康供者可将HSCT分为自体HSCT和异基因HSCT。Jim等[27]通过对HSCT病人认知功能的临床危险因素分析发现，异基因移植病人记忆力的损伤随时间推移改善较少。但对移植类型如何对认知功能产生影响尚无定论，一般认为与异基因移植易引起移植物抗宿主病（GVHD）有关。然而Braamse等[28]通过对3～10年的HSCT存活病例随机对照试验的数据进行二次分析以建立认知功能预测模型时发现，自体移植的病人也可能会出现生理、心理功能受损。由此，可见，不同研究对于移植类型对认知的影响也不同，需要进行进一步研究证实。

2.1.2 化疗、放疗 病人在进行造血干细胞回输之前必须入住层流病房接受放疗或化疗预处理，而放疗或化疗不可避免会对病人产生各种影响。国内外普遍认为化疗和放疗都具有神经毒性，是引起癌症病人认知功能障碍的原因之一。然而放疗或化疗引起认知改变的机制并未明确，曾雅力等[29]认为，化疗药物可对中枢神经和神经原始细胞造成直接损伤，引起氧化应激反应、炎症反应、激素水平改变及代谢水平变化。在对接受标准剂量化疗的癌症病人大脑进行功能性磁共振成像研究表明，这些病人的脑白质和灰质结构发生了异常变化，与未患癌症的病人相比，他们大脑的较大区域表现出激活[30]。Friedman等[31]认为，HSCT后的认知功能缺陷很可能是移植前化疗导致的。Willard等[32]在对183例移植后儿童进行认知评估发现，接受全身放疗照射（TBI）预处理方案最年轻的病人（＜3岁）认知功能明显低于未接受TBI的病人。但对于儿童另一项研究却报道了不同的结果：Hiniker等[33]跟踪研究了41例急性淋巴细胞白血病（ALL）且中枢神经系统（CNS）受累儿童在HSCT前接受颅内照射加TBI后存活者的神经认知功能，发现他们的智商没有明显变化，13例长期生存者中的11例甚至完成了大学课程。这可能提示随时间推移，放疗对儿童认知功能的影响会减轻，未来的研究应当关注放疗或化疗对不同年龄的人群移植后其认知功能的影响及预后。

2.1.3 移植物抗宿主病（GVHD） GVHD是来自供者的造血干细胞在病人体内植活后，对病人的身体发生免疫反应，是移植过程中常见的合并症，异基因移植后其发病率为50%～70%，重度GVHD可能会危及生命。Braamse等[28]通过建立风险预测模型发现慢性GVHD可能会影响移植后的生理心理功能。尽管GVHD与认知功能障碍之间存在潜在的联系，但目前的研究仅限于推测可能的效应，并没有得到证实。

2.1.4 干扰素及免疫抑制剂 HSCT病人因病情及预防并发症需要使用干扰素和免疫抑制剂，而这些药物也可能会对认知功能产生影响。Gehring等[34]认为干扰素治疗和激素抑制疗法可能会导致认知能力下降，尽管这方面的证据不如化疗和放射治疗的证据清楚。而另一项研究则认为虽然干扰素使用后病人的反应速度和上肢灵活性降低，并不能证明是干扰素导致的，也可能与使用干扰素之前的手术、放疗和化疗有关[35]。Allewelt等[36]通过单因素分析发现，类固醇类激素治疗的持续时间是认知障碍的重要影响因素，接受类固醇治疗6个月以上的病人认知障碍的发生率是6个月以下病人的5.5倍。免疫抑制剂环孢霉素和他克莫司已知具有神经毒性作用，可能导致震颤、后部可逆性脑病综合征(PRS)和血栓性微血管病变(TMA)[2]。

2.1.5 病毒感染 HSCT和免疫抑制剂的使用使得机体抵抗力降低，增加了病毒感染的风险，包括巨细胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）和人类疱疹病毒 6（HHV6）。研究发现这些感染可能会影响非言语记忆功能、注意力和反应速度[2,37]。

2.1.6 其他因素 还有研究发现，由HSCT治疗引起的贫血、脑血管病变、免疫介导的神经损伤、神经系统的感染、遗传因子等都可能共同导致了认知功能的损害。

2.2 非治疗性因素对HSCT后认知功能的影响

2.2.1 病人的一般资料 影响认知功能的非治疗性因素包括病人的年龄、性别、受教育程度、家庭月收入、医疗费用来源等一般人口学资料。Jones等[6]发现，自体HSCT后，老年病人、少数民族病人更容易出现认知功能的衰退。Braamse等[28]研究发现，年龄较小、体质指数（BMI）较高、无工作、无配偶、女性等因素可能会导致移植后病人生理心理功能受损。

2.2.2 焦虑、抑郁情绪 焦虑、抑郁是恶性血液病病人的常见症状。Artherholt等[38]研究表明，病人在HSCT前中重度抑郁的发生率是6%，而在HSCT后6～8周则上升为31%，提示抑郁在HSCT后也很常见。张扬等[39]通过对妇科癌症病人的研究结果显示焦虑、抑郁与认知功能损害存在较强相关性。Williams等[12]认为焦虑、抑郁可能是恶性血液病病人化疗前后影响认知功能的关键因素，这些因素往往与病人主观测评认知功能相关。Biglia等[40]对乳腺癌病人的研究也表达了相似的观点，他们认为乳腺癌病人如果出现焦虑、抑郁等不良情绪可能会因此而消极地判断他们的认知能力。因此，在对病人进行主观认知评估时应考虑到这些不良情绪对评估结果的干扰，需要更多的研究来阐明焦虑抑郁与认知功能的关系。

2.2.3 癌因性疲乏 美国国家癌症综合网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）将癌因性疲乏定义为：一种与癌症或癌症治疗有关的痛苦、持续、主观的身体、情绪和/或认知疲乏或疲劳感，与最近的活动不成比例，影响正常的功能[41]。它是癌症病人的一种常见症状，甚至会在癌症治疗结束后持续多年[42-43]。Andersson等[44]发现90%的HSCT病人存在严重疲乏，尤其在移植的前5 d和后10 d。Skaali等[45]对122例睾丸癌术后病人认知功能评估发现，这些病人术后1年自我报告的认知问题显著增加，这些认知问题与病人的疲乏、心理困扰显著相关，这种相关性可能与两者的发生机制有关，有研究认为认知功能下降与肿瘤坏死因子α（TNF-α）的高水平有关，而疲乏水平也与TNF-α水平呈正相关[46-47]。

2.2.4 其他因素 有研究认为身心效应也会对认知功能产生影响。如Schagen等[48]发现那些化疗前被告知会影响认知功能的病人出现认知障碍的概率高于未被告知的病人，无论是主观评估还是客观评估都是如此。提示掌握相关疾病知识的病人反而容易形成刻板印象，通过一种“心理暗示”的作用影响到认知功能。

3 总结和展望

认知功能障碍是由疾病以及针对疾病的治疗等多方面因素共同导致的，了解认知功能障碍的影响因素及评估方法对临床上的诊断、治疗、康复十分重要。国外对于HSCT后认知功能障碍的研究开展较早，但如前所述在目前的研究仍存在一些问题：①对于认知功能障碍是原发病及其治疗引起还是HSCT引起尚不明确，还需进行大样本的研究观察；②对于HSCT后认知功能的评估缺乏简明有效的工具和方法，也缺乏一个统一的标准；③HSCT对认知功能的影响因素仍有争议，缺乏共识，有待进一步的证实。

国内对HSCT后认知障碍的研究较少，随着HSCT技术应用越来越普遍，为使移植后的病人在生活自理能力、社会适应能力及生活质量上获益更多，结合国内外相关研究，提出几点建议：①应加大对移植后病人认知功能的调查研究，特别是大型、前瞻性纵向研究，有条件对生存者进行5年以上认知功能的观察，为移植后认知功能的研究提供更多有价值的指导和依据；②重视病人的认知功能变化，建议将认知评估纳入常规复查项目，做好健康宣教，强调定期复查的重要性，及早发现危险因素及早干预；③对于存在认知功能障碍的病人，应查找原因，根据年龄制定个性化的康复措施，尽可能减少并发症的发生，协助病人早日恢复正常工作、社交、生活。