“预针刺”的现代作用机制研究进展*

高 璇，鲁 海，高霄英，张春红,4△

(1.天津中医药大学，天津 300193； 2.天津中医药大学第一附属医院，天津 300193； 3.国家针灸临床研究中心，天津 300193； 4.武连仲全国名中医传承工作室，天津 300193)

针灸作为中医的重要组成部分，“预针刺”正在积极发挥治未病的重要作用。“预针刺”又称“针刺预处理”，属中医“治未病”范畴，古代医家称之为“逆针灸”，最早见于明代高武《针灸聚英》曰:“无病而先针灸曰逆。逆，未至而迎之也。”《灵枢·终始》曰：“所谓平人者不病，不病者……形肉血气必相称也，是谓平人。”古人已注意到“平人”即脉象平、正气足、气血调，保持“平人”状态便是保持健康状态[1]。当“平人”不平之时，即脉象不平或正气不足或气血不调，亦或兼而有之，却又无明显症状时，便是疾病“萌芽”态，医者当需以望闻问切察机体诸般细微变化，审其阴阳、观其五脏，若有贼邪，则及时进行针刺预处理，使机体“阴平阳秘”，恢复“平人”之态。有研究表明，相比于疾病后针刺，“预针刺”的疗效较好[2-3]，具有缩短病程、更好地减少疾病对机体的损伤等特点，且以“预针刺”提前防病，可降低医疗成本。“预针刺”现代研究方兴未艾，本研究将近年相关文献从抑制炎症的发生、调节激素释放、保护线粒体、修复细胞损伤和抑制细胞凋亡等方面综述。

1 抑制炎症发生

炎症是机体对于刺激的一种防御反应，表现为红、肿、热、痛和功能障碍。通常情况下，炎症是有益的，是人体的自动防御反应，但有时炎症也是有害的，预针刺可以抑制机体有害炎症的发生发展，从而防治疾病。王园园等[4]在实验前1～8 d针刺组针刺预处理足三里、中脘，结果表明针刺组胃黏膜损伤较空白组有明显改善，表皮生长因子(EGF)、转化生长因子-α(TGF-α)含量升高，使胃黏膜中三叶因子家族-3(TFF3)的含量恢复正常水平，维持TFF3的正常表达，提高胃黏膜损伤后的增值修复能力。故“预针刺”足三里、中脘可有效抑制胃部炎症的发生。杜艳军等[5]研究证明电针预刺激及针灸预刺激能通过诱导脑内热休克蛋白HSP70/90的表达抑制β淀粉样蛋白(Aβ)毒性级联反应，从而起到保护神经元的作用，预防阿尔兹海默症(AD)发生。预针刺抑制炎症可能是通过促进修复粘膜蛋白表达及抑制HSP表达完成。

如胃黏膜损伤为胃炎、胃溃疡及胃癌等胃病的共同病理环节，胃黏膜损伤后的快速恢复是防治相关疾病的关键，预针刺可促进EGF、TGF-α和TFF3表达使损伤的胃粘膜快速恢复。HSP是生物体在多种损伤性应激原(如热休克、缺血、缺血-再灌注、创伤、病原体感染及缺氧等)刺激下合成的一组高度保守性的应激蛋白，目前研究发现，HSP在阿尔茨海默病患者脑中,由于其神经系统组成性和诱导性表达特性，与Aβ聚集和神经纤维缠结 ( NFTs) 关系密切。故抑制HSP表达，可有效抑制AD脑内炎症反应，从而减缓或抑制AD的发生。

2 调节激素释放

激素是高度分化的内分泌细胞合成并直接分泌入血的化学信息物质，其通过调节各种组织细胞的代谢活动来影响人体的生理活动。刘晓艳等[6]逆针灸雌性衰老模型大鼠关元穴发现该法可增加性腺器官(卵巢)重量和促进性腺激素(E2)的分泌。罗玺等[7]发现电针预处理可保护卵巢储备功能，提高胚胎早期发育环境，说明电针预处理能够调节促排卵大鼠的雌孕激素水平。有研究证明逆针灸衰老模型雄性大鼠关元穴也可促进性腺激素(T)的分泌[8]。吴佳璟等[9]发现逆针刺肥胖大鼠“丰隆”穴可抑制瘦素过度释放，改善瘦素抵抗，脂肪组织中转录因子过氧化物酶体增值物激活受体-γ(PPAR-γ)的表达。预针刺可能是通过调节性激素释放、改善瘦素抵抗和降低脂肪组织中PPAR-γ表达等方面调节激素释放。

女性绝经后卵巢萎缩、雌激素分泌减少[10]，逆针灸可促进雌激素分泌，同样也可调节孕激素、雄激素水平从而保护卵巢、延缓衰老。瘦素是脂肪细胞分泌的一种脂肪组织源激素，作用于大脑特别是下丘脑的传入信号，通过调节食物摄取和能量消耗来协调能量平衡[11]。研究发现肥胖者体内不缺乏瘦素，大多数高脂饮食会引起血液中瘦素水平升高[12-13]，产生瘦素抵抗，此时补充瘦素并不能治疗肥胖且可能使肥胖者代谢异常；PPAR-γ具有促进脂肪生成的作用[14]。逆针刺“丰隆”穴可抑制瘦素过度释放，改善瘦素抵抗,降低脂肪组织中PPAR-γ的表达，从而改善肥胖者脂肪代谢的异常状态。

3 抑制线粒体损伤

在心肌缺血再灌注时线粒体的结构被破坏、改变，其呼吸产能也随之下降，随之而来是心肌缺血后更多的线粒体损伤、凋亡。陈松等[15]证实电针预处理内关穴可减轻心肌缺血再灌注对线粒体结构的破坏，减轻线粒体肿胀，改善线粒体的呼吸功能。宋春华等[16]研究表明电针心俞预处理对心肌缺血再灌注有保护作用，减少线粒体凋亡，减轻心肌损伤。预针刺对于抑制线粒体损伤可能通过维持线粒体结构的完整性及调节缺血再灌注过程中心肌线粒体通透性转换孔(mPTP) 的开放实现的。

在心肌缺血再灌注时，线粒体的结构被破坏，电针内关穴预处理对心肌缺血再灌注对线粒体的结构与功能发挥了良性的保护效应[15]。mPTP是线粒体膜上的通道，线粒体内外理化因子和生物活性物由此通过；细胞失活后，各种凋亡因子刺激mPTP失活性开放，使得线粒体肿胀变形。电针预处理心俞穴可能是通过调节缺血再灌注过程中心肌线粒体通透性转换孔(mPTP)的开放，从而保护线粒体，抑制线粒体损伤[16]。

4 修复细胞损伤

心脑血管疾病的特点是短时间内即有大量细胞损伤，针刺预处理可短时间内有效修复细胞、减轻细胞损伤，促进机体恢复。杨木强等[17]发现针刺预处理治疗前列腺增生气化电切手术(TURP)术后认知障碍，可有效降低患者术后认知障碍的发病率，降低术后血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)、S-100β蛋白水平(NSE为神经元损伤标志酶，S-100β蛋白水平是早期评价亚临床脑损伤的有价值标志物[18])，一定程度上减少神经元损伤。黄丽等[19]通过实验发现针刺预处理特定穴位能够改善小脑浦肯野细胞的兴奋性损伤，稳定脑缺血后浦肯野细胞动作电位的发放，对缺血性脑中风起到一定的保护作用。梁超等[20]发现不同频率电针头穴的预处理能促进缺血局部脑皮质中促红细胞生成素(Erythropoietin，EPO)蛋白和基因的表达，增强缺血耐受效应，从而显著改善脑缺血大鼠受损的神经功能，其中2 Hz/100 Hz频率电针效果最好。邵明璐等[21]实验发现针刺“夹脊”穴预处理对大鼠心肌缺血再灌注损伤有保护作用，其作用机制可能是上调Nrf2-ARE通路表达，减少心肌细胞的损伤。蔡荣林等[22]证明电针“内关”穴预处理可显著降低急性心肌缺血再灌注损伤大鼠心肌组织水通道蛋白1(AQP1)表达和心肌组织蛋白激酶C(PKC)活性，从而发挥其心肌保护效应。预针刺可能是通过提高EPO及其受体表达、上调Nrf2-ARE通路表达和抑制PKC活化等通路来修复损伤的细胞。

有研究发现部分中枢神经系统组织可产生EPO及其受体，对神经元具有广泛的促生长与保护作用，能明显减轻脑缺血再灌注损伤[23]，电针预处理可有效提高EPO及其受体表达而修复脑缺血再灌注细胞损伤。Nrf2-ARE通路是内源性抗氧化应答机制中最为重要的信号通路之一[24]，上调该通路的表达可有效抑制心肌缺血再灌注氧化应激反应，从而减少细胞损伤。AQP广泛地分布于哺乳动物体内多种组织器官中，可通过增加细胞膜的水通透性而调节水跨细胞转运，其中AQP1是在已发现的13种AQP蛋白亚型中研究较为深入的一个亚型[25]，心肌缺血再灌注损伤过程中其水平迅速上升，PKC在调节心肌缺血再灌注损伤大鼠心肌组织AQP1蛋白表达过程中具有重要的作用，预针刺可能是通过抑制PKC活化进而抑制AQP1蛋白表达而发挥其心肌保护效应。

5 减少细胞凋亡

细胞凋亡是细胞死亡的生理形式，是基因调控下细胞主动死亡的过程。在心肌缺血、脑缺血再灌注时，存在大量细胞凋亡现象，预针刺可有效抑制细胞凋亡，促进心肌缺血与脑缺血后恢复。谭成富等[26]以电针预刺激“内关”，发现心肌组织热休克蛋白HSP27/70表达增强，可减轻兔心肌组织病理改变，对兔心肌缺血再灌注损伤有预保护作用。邵明璐等[27]实验表明针刺夹脊穴预处理可以特异性上调Wnt信号通路，从而抑制心肌缺血后心肌细胞的凋亡。胡蔚婧等[28]证明针刺预处理可以减轻高强度运动对心肌细胞造成的氧化损伤影响，并通过调节心肌组织中的端粒酶逆转录酶(TERT)和降钙素基因相关肽(CGRP)的表达，起到保护心脏的作用。

预针刺可能是通过增强HSP27/70表达、上调Wnt信号通路、上调CGRP水平和提高端粒酶活性等方面来抑制细胞凋亡，延长细胞寿命。HSP在心肌缺血内源性保护机制中有调节细胞凋亡的作用，电针预刺激可增强HSP27/70表达抑制细胞凋亡。Wnt信号通路广泛存在于无脊椎动物和脊椎动物中，Wnt 信号通路在心血管的胚胎细胞分裂、增殖、分化和定向期间扮演主要角色；能促进或阻止发生于心肌细胞的凋亡和晚期的损伤。针刺预处理可以上调Wnt信号通路从而抑制心肌细胞凋亡[27]。CGRP作为调节心血管活动的重要神经递质之一，是迄今所知的人体最强的舒血管物质，针刺预处理能够上调CGRP水平，降低运动性疲劳的发生率。端粒酶是存在于真核细胞中的核糖核蛋白逆转录酶，能防止细胞衰老，维持细胞的永生化，针刺预处理可提高端粒酶活性，并通过促进端粒酶线粒体转位来保护心肌细胞的线粒体功能，减少细胞凋亡[28]。

6 讨论

预处理本是通过人为的采用一些方法激发机体的内在的抗病能力，以利于疾病预防或减轻疾病后损害的方法，充分重视机体自身潜力。该理论早在1986年便由Murry等提出，随后缺血预处理和药物预处理的方法得到广泛运用[29]。关于针刺预处理的机制研究，李晓泓提出“针灸良性预应激假说”，适度的应激可以启动机体内源性保护机制，针灸作为一种良性刺激方法，可以激活机体产生适度的应激，而且不会产生组织器官损伤或机体功能代谢障碍[30]。

上述研究表明，目前预针刺治未病的可能作用机制主要包括：①可通过修复粘膜、抑制HSP抑制炎症发生；②调节激素释放从而延缓衰老，调节瘦素抵抗、降低脂肪组织中PPAR-γ的表达改善肥胖及因肥胖产生的一系列代谢性疾病；③抑制HSP表达、上调Wnt信号通路和上调CGRP表达来减少细胞凋亡；④提高EPO及其受体表达，上调Nrf2-ARE通路表达，抑制PKC活化，进而抑制AQP1蛋白表达而改善细胞损伤，减轻缺血再灌注后线粒体的肿胀而保护线粒体。预针刺可广泛应用于预防心肌缺血再灌注损伤、脑缺血再灌注损伤、胃炎、阿尔兹海默症及预防衰老等多个病种。

目前，临床上药物预防干预居多，但药物可对本来就有肝肾之疾患者的肝肾造成不同程度二次损伤，增加患者痛苦，故既可预防疾病又不会损伤器官的干预方法——“预针刺”具有临床推广价值。其优势有：第一，针刺治疗有别于药物，其未向机体补充外源性物质，不会为肝肾代谢增加负担；第二，可平衡机体阴阳、祛病养生。以针刺为代表的非药物疗法的国际认可度越来越高，“预针刺”便是针灸治未病思想在现代医学模式下的具体应用，主要通过对腧穴的刺激增强机体抗病邪能力，防止或降低病邪对机体侵害，以治为防，治在病先，结合了现代医学研究成果，更好地丰富了中医治未病的内涵，提升中医针刺治未病的服务能力，助力“健康中国”规划。