中药方剂治疗溃疡性结肠炎的系统评价再评价

刘洪武，黎丽群，龚潇坤，岑前丽，谢宜春，余 良，谭金晶，黄晓燕，刘 倩，谢 胜

(1．广西中医药大学研究生学院，广西 南宁 530001；2．广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530001)

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一种慢性复发性结肠炎症[1]。据流行病学报道，近20年来，中国大陆的炎症性肠病的发病率急剧上升，其中UC发病率占1.33[2]。UC对患者的生活质量包括身体、心理、家庭、社交等层面造成严重影响，也增加了患者的焦虑、抑郁指数[3]。目前西药主要采用5-氨基水杨酸盐、免疫抑制剂、生物抑制剂、皮质类固醇等药物或者手术治疗。虽然取得一定疗效，但因药物使用不足可能导致疾病控制不良，易诱发严重感染和恶性肿瘤的发生[4]，且可能并发深静脉血栓和肺栓塞等静脉血栓栓塞事件，病死率极高[5]。而中药方剂治疗UC具有一定优势，临床应用取得较为满意的疗效[6]。迄今为止，已有多个系统评价的结果表明，中药方剂治疗UC有着良好的疗效和安全性，但中药方剂治疗UC的疗效的证据质量有待考究。

系统评价作为指导临床的重要证据来源之一[7]，为指南制定者、临床医生和其他决策者提供有价值的信息发挥着重要作用。系统评价的再评价是对同一健康或同一疾病问题相关系统评价进行再评价的一种方法，可为证据使用者提供更为整合的可靠证据[8-9]。系统评价具有研究设计缺陷、发表偏倚等因素，均可降低证据级别[10]，从而误导证据使用者。因此，进行系统评价再评价，明确证据质量等级，对于循证决策有着重要意义。本研究拟通过系统评价方法学质量评价工具2(a measure tool to assess systematic reviews 2，AMSTAR2)的声明[11]及证据级别系统(GRADE)[12]对中药方剂治疗UC的系统评价进行再评价，以明确相关系统评价的方法学质量和证据级别，从而为证据使用者提供可靠的参考证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究设计 公开发表的所有关于中药方剂治疗UC的临床随机对照试验 (randomized controlled trials，RCTs)的系统评价或Meta分析。

1.1.2 研究对象 诊断为UC的患者，无性别、年龄、种族、职业、起病时间、病程长短、病情轻重和病例来源的限制。

1.1.3 干预措施 治疗组干预措施：中药方剂治疗；对照组干预措施: 常规西药治疗。两组均为治疗时间、药物来源、给药途径等限制。

1.1.4 结局指标 总治愈率、治愈率、最佳结局、不良反应、复发情况、临床疗效、临床症状积分、安全性、中医证候疗效、肠黏膜病变的疗效、中医证候积分、内镜指数变化、主要症状改善时间、肠镜下黏膜病变疗效、近期治愈率。

1.2 排除标准 ①系统评价的计划书；②重复发表的系统评价；③系统评价未对纳入的原始研究进行定量分析；④非中文、英文文献；⑤数据不全且无法联系到原作者的文献。

1.3 文献检索策略 在线检索中国知网、万方数据库、维普数据库和PubMed数据库，收集公开发表的关于中药方剂治疗UC的系统评价或Meta分析，并在广西中医药大学及广西医科大学图书馆手工检索相关文献。检索采用主题词和自由词相结合的方式，中文检索词包括溃疡、溃疡性结肠炎、系统综述、荟萃分析、系统评价。英文检索词包括ulcer、ulcerative colitis、Meta-analysis、systematic review，检索日期均为自建库至2019年2月1日。

1.4 文献筛选及资料提取 由2名评价员分别独立筛选文献，并按预先设计好的数据提取表进行数据提取，如遇分歧，则通过协商解决，或咨询第三方。提取内容包括第一作者、发表(或更新)年份、系统评价纳入的文献数及样本量、研究类型、干预和对照措施、方法学质量评价工具、Meta分析结局指标及主要结论。

1.5 纳入系统评价的方法学质量和证据质量评价

1.5.1 纳入系统评价的方法学质量评价 采用AMSTAR2量表[11]对纳入的系统评价进行方法学质量评价。AMSTAR2量表是在第一版的基础上删除了“不清楚”和“不适应”评价选项，该量表共有16个条目，根据评价标准的满足程度评价为“是”“部分是”“否”。根据AMSTAR2量表进行系统评价方法学质量等级的分级原则分为：

①高质量：无或仅1个非关键条目不符合；②中等质量：超过1个非关键条目不符合，若多个非关键条目不符合时，可从中等降级至低等质量；③低质量：1个关键条目不符合并且伴或不伴非关键条目不符合；④极低质量：超过1个关键条目不符合，伴或不伴非关键条目不符合。

1.5.2 纳入系统评价的证据质量评价 采用GRADE工具[12]对纳入的系统评价进行证据质量评定。GRADE系统包括5个降级因素(偏倚风险、不直接性、不精确性、不一致性和发表偏倚)和3个升级因素(大效应量、剂量效应关系、负偏倚)。由GRADE评价系统中的升级和降级因素进行证据级别评定，证据级别可分为“高”“中”“低”“极低”4个等级。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果 根据检索策略检索了PubMed数据库、万方数据库、维普数据库和中国知网，分别获得763、1 564、314、233篇文献，手工检索获得0篇文献，共获得相关文献2 874篇。根据纳入、排除标准，排除2 100篇，包括对照组采用中西医结合治疗的9篇，干预措施未采用中医药治疗的2 091篇。通过阅读文题再排除766篇，包括重复发表314篇，非系统评价450篇，数据无法提取2篇。最终纳入8篇系统评价文献[13-20]。

2.2 纳入系统评价的文献基本特征 纳入的8篇系统评价[13-20]均为中文文献，1篇[13]为学位论文，7篇[14-20]为期刊论文。所有文献发表时间均为2011—2018年，纳入研究的文献数量大多为3～23篇。治疗组干预措施为中药方剂；对照组干预措施为西药常规治疗。见表1。

2.3 纳入系统评价的方法学质量评价 采用AMSTAR2量表对纳入的系统评价进行方法学质量评价，结果显示4篇系统评价[13，16，18-19]属于低质量文献，4篇系统评价[14-15,17，20]为极低质量文献。见表2。

2.4 纳入系统评价主要结局指标的证据质量分级 纳入的8个系统评价共有37个结局指标。因本研究主要评价中药方剂治疗UC的疗效和安全性，故将中医药联合西药治疗UC的结局指标和系统评价中仅有1个原始研究的结局指标进行排除，故只对最终纳入32个结局指标进行分析。结局指标多以“有效率”进行描述，本研究所纳入文献采用的疗效判定标准各有差异。运用GRADE工具对纳入的结局指标进行质量评级，结果显示所纳入的结局指标中8个为高等级，11个为中等级，11个为低级别，2个为极低级别。见表3。

3 讨论

循证医学以充分的证据作为核心，而系统评价也一直被视为最可靠、最科学、高级别的信息来源之一[21-22]，以指导临床实践、医学教育[23]。但是，系统评价并非都是可靠的[24-25]。系统评价的再评价则能全面地对系统评价的方法学质量及证据级别重新进行评定，为临床决策提供更为可靠的证据[26]。

本研究共纳入8篇有关中药方剂治疗UC的系统评价。所有纳入的系统评价主要发表于2012-2018年，其中2016-2018年共发表6篇，说明中药方剂治疗UC的研究热度呈上升趋势。本研究采用AMSTAR2量表对所纳入系统评价进行方法学质量评价，结果表明，当前系统评价总体方法学质量偏低，所纳入的文献均为低或极低质量。所有的系统评价均未提供前期设计方案、报告研究中潜在的资助来源，也未考虑到相关利益冲突，从而可能会导致系统评价缺乏严谨性及降低证据的可靠性。大部分的系统评价仅总结纳入文献的部分研究特点，或未提供排除文献的清单或未对发表偏倚做充分的调查，这种原始数据的缺失可能是潜在的临床异质性的来源，以上问题都可能会影响系统评价制定的科学性和严谨性。

表1 8篇中药方剂治疗UC的系统评价的文献基本特征

表2 8篇中药方剂治疗UC的系统评价的AMSTAR2评分结果

注：条目1.研究问题和纳入标准是否包括对象、干预措施、对照、结果(patient，intervention，comparison，outcome，PICO)部分；条目2.是否声明在系统评价实施前确定了系统评价的研究方法，对于与研究方案不一致处是否进行说明；条目3.在纳入文献时是否纳入研究的类型；条目4.是否采用全面的检索策略；条目5.是否采用双人重复式文献选择；条目6.是否采用双人重复式数据提取；条目7.是否提供排除文献清单并说明其原因；条目8.是否详细描述纳入的研究；条目9.是否采用合适工具评估每个纳入研究的偏倚风险；条目10.是否报告纳入各个研究的资助来源；条目11.作Meta分析时，是否采用合适的设计方法合并研究结果；条目12.作Meta分析时，是否评估每个纳入研究的偏倚风险对Meta分析结果或其他证据综合结果潜在的影响；条目13.解释或讨论每个研究结果时是否考虑纳入研究的偏倚风险；条目14.是否对研究结果的任何异质性进行合理的解释和讨论；条目15.如果进行定量合并，是否对发表偏倚(小样本研究偏倚)进行充分的调查，并讨论其对结果可能的影响；条目16.是否报告所有潜在利益冲突的来源，包括所接受的任何用于制作系统评价的资助；“+”“±”“一”分别代表“是”“部分是”“否”

表3 8篇中药方剂治疗UC的系统评价的GRADE质量分级

注：①试验的设计在随机、分配隐藏或盲法方面存在较大偏倚；②漏斗图不对称；③可信区间重叠较少，异质性检验P值很小，合并结果的I2值较大；④研究纳入的患者和观察事件相对较少而致可信区间不够窄；⑤纳入研究较少，可能存在较大发表偏倚；⑥大效应量大于2或小于0.5；⑦大效应量>5或<0.2

应用GRADE系统对所纳入的系统评价进行证据质量评级，结果显示，所纳入的结局指标中8个为高等级，11个为中等级，11个为低级别，2个为极低级别，说明本次系统评价的结果可能与纳入文献的真实数据存在明显差别。证据升级的主要原因是大效应量，而降级主要是受局限性影响。纳入研究产生的局限性包括未描述具体的随机方法，以及未做到分配隐藏，多数研究对盲法未进行描述等方面。综合本次系统评价结果来看，大部分系统评价均对中药方剂治疗UC的疗效给予了肯定，且高、中等质量的结局指标占多数。GRADE评级为8个高等级的结局指标，分别提示乌梅方治疗UC在安全性、低复发率方面均优于西药[15]；中药方剂口服治疗UC在总有效率、中医证候疗效、中医证候积分、安全性方面均优于西药[17]。附子理中汤加减治疗UC在有效率、安全性方面优于西药[19]。GRADE指南对于高等级别结局指标的定义：我们非常确定真实的效应值接近效应估计值，推荐等级为强推荐。故以上证据强度高，可供指南撰写者和临床证据使用者参考。

随着循证医学在中医药研究领域的投入，中药方剂治疗UC的系统评价或Meta分析也逐渐增多。然而从AMSTAR2量表和GRADE系统评价得出的结果来看，本研究针对中药方剂治疗UC的系统评价的方法学评价和部分结局指标的质量评级均存在较多缺陷。虽然高、中等级的结局指标数量较多，但主观性结局指标(如有效率)占多数，客观性指标(如肠镜下黏膜疗效)仍占少数，低或极低级别的结局指标也不少。因此，为使以上证据更真实，建议系统评价的研究者在今后需要在AMSTAR2量表和GRADE指南的基础上对系统评价进行更加规范、合理的设计。同时，导致研究方法学及其他证据级别较低的部分原因可能与中药方剂的加减、剂型、剂量等多样性均有关，且中药方剂的运用注重四诊合参、辨证论治，这对盲法的运用造成困难。因此，为中药方剂治疗UC提供更科学、真实、可靠的临床证据，研究人员要开展科学严谨的试验，不仅要完善研究设计方案，还要在RCTs中考虑中医临床辨证论治、四诊合参、整体观念、个体差异等中医临床特色。

本次系统评价再评价局限性有：①仅检索中英文文献的系统评价，可能存在其他语言的数据缺失；②检索时间截至2019年2月1日，证据的更新可能会影响评价结果；③系统评价再评价研究存在不可避免的主观性，可能造成评价结果的偏倚；④原始研究纳入的患者和观察事件相对较少，可能影响结果的稳定性。