靶向疗法治疗胃癌患者的研究进展

王英

天津市第五中心医院血液肿瘤科 （天津 300450）

胃癌是在胃壁黏膜上皮产生的恶性肿瘤，且一直处于消化道恶性肿瘤排行榜首位[1]。胃癌患者表现为癌组织局限、弥漫浸润到胃壁时，属于中晚期胃癌的范畴，此时患者已错过实施根治性手术的黄金时期，多采用放化疗治疗[2]，而化疗带来的不良反应将严重降低患者的生命质量，不利于患者的预后[3]，因此，寻找新型的治疗方案以提升治疗有效率及患者生存率是目前亟待解决的问题。靶向疗法治疗恶性肿瘤患者是当前肿瘤的治疗热点，并且采用分子靶向药物治疗胃癌患者的研究已获得一定的进展[4]。本研究主要从传统治疗方案介绍、靶向疗法介绍、靶向药物分类及疗效3个方面对靶向疗法治疗胃癌的研究进展进行综述，以期为同行业学者提供借鉴。

1 传统治疗方案介绍

1.1 手术治疗

胃癌早期患者可实施内镜下黏膜切除术、内镜黏膜剥除术或胃部分切除手术[5]；进展期胃癌患者如果没有出现远处转移，尽可能进行根治性切除；伴有远处转或梗阻患者可实施姑息性手术，保持消化道通畅[6]。外科手术切除辅助淋巴结清扫是当前治疗进展期胃癌患者的主要手段，胃切除范围可分为近端胃切除、远端胃切除及全胃切除，切除后需进行胃部重建以维持消化道连续性。针对无法进行手术切除治愈的患者，尤其是伴有梗阻的患者，在部分切除肿瘤后，约有一半患者的临床症状能得到有效缓解。

1.2 化学治疗

术前化疗可缩小肿瘤，增加手术治愈及根治概率，而术后辅助进行化疗主要包括静脉化疗、腹腔内化疗、持续性腹腔焐热灌注及淋巴靶向化疗等[7]；此外，联合化疗能高效杀灭癌细胞，但癌细胞易对化疗药物产生耐药性及多药耐药性，不良反应多，而单一药物化疗则适用于早期需要进行化疗且对联合药物化疗承受力较弱的患者。胃癌早期没有出现任何病灶转移的患者，术后不需要进行化疗。

2 靶向疗法介绍

传统的化疗不区分正常细胞和癌变细胞并将其全部杀灭，而靶向疗法从疾病的发病机制或靶点出发设计相应的药物治疗方案，向患者体内注射靶向治疗药物，在细胞学水平上定向结合特定的癌细胞，尽量减少对身体其他组织的损害，但其只适用于癌细胞所在位置及其免疫组化性质非常明确的癌症患者[8]。细胞靶向治疗是一种新兴的治疗方法，有望代替传统化疗方法，减轻化疗对正常组织的损害。

通常情况下，在进行靶向治疗前会检测患者的肿瘤组织标本或血液标本，基因检测或组织蛋白检测结果为阳性的患者靶向治疗效果好。采用HER2检测胃癌患者时，只有免疫组化检查结果为“+++”或FISH 检测结果为阳性的患者才能获益，即患者必须有一个蛋白组织或突变的基因标本才能从靶向药物中获益，这也是靶向药物和传统细胞毒性药物的不同。

3 靶向药物的分类及疗效

3.1 程序性细胞死亡蛋白-1及其配体抑制剂

良性肿瘤在发展为恶性的过程中，存在两个必备条件：（1）基因突变，即解除人体对于生长的控制，癌细胞能够无限繁殖；（2）肿瘤逃逸，即肿瘤细胞摆脱人体免疫系统的杀伤。但人体系统具备识别异己的能力，肿瘤突变产生新的抗原会被免疫系统识别、杀伤。相对应的肿瘤也演化出相应的逃逸机制：（1）降低肿瘤抗原的表达，免疫系统会出现误判；（2）表达出肿瘤免疫共抑制的蛋白。肿瘤可以高表达免疫抑制的蛋白，且该蛋白可结合T细胞中的细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic t-lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）、程序性细胞死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）等，能有效解除免疫系统的免疫防御；同时，程序性细胞死亡配体（programmeddeath-1 ligands，PD-L1）和PD-L2可与PD-1结合，抑制T细胞功能[9]，因此，PD-1和PD-L1的竞争性抑制剂成为了研发的主流方向，分别对应PD-1单抗和PD-L1单抗，两者统称为PD-1抑制剂。而以PD-1抑制剂为代表的肿瘤疗法凭借不良反应少、治疗效果好等优点，成为了治疗患者的主要趋势。祈玲和黄镜[10]在研究中指出，将多项PD-1/PD-L1抑制剂单药/联合化疗用于晚期胃癌患者的临床治疗中，多数患者的生存期及客观生存率均得到了较大提升；另外，该研究中指出该种免疫检查点抑制剂在包括胃癌在内的上消化道恶性肿瘤患者的临床治疗中效果均较好，提示PD-1/PD-L1抑制剂可能成为继标准化疗后的新一代治疗晚期胃癌患者的方案。PD-1/PD-L1免疫靶点治疗通过对肿瘤细胞逃离免疫机制进行高效阻碍，增强T细胞活性，继而实现杀灭免疫肿瘤细胞的目的，与石磊等[11]研究结论相似。但刘永军和徐稳[12]在研究中指出，PD-1/PD-L1抑制剂仍然存在一定的不良反应，且治疗模式确定性较差，存在难以评价治疗效果及价格昂贵等问题。随着对PD-1抑制剂研究的不断深入，肿瘤突变频率（tumor mutation burden，TMB）能够有效预测免疫治疗效果，但针对不良反应、治疗模式不固定等问题仍需要不断探索。

3.2 人类表皮生长因子受体2抑制剂

人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）属于受体酪氨酸激酶家族（receptor tyrosine kinases，RTKs），HER2基因位于17号染色体，在几种癌症中通过增加拷贝数扩增。崔建新[13]指出，HER2基因的扩增会促进肿瘤的产生，与人类几种癌症的发病机理有关。大部分胃癌患者已被证实存在HER2基因扩增或过表达，同时每年的胃癌新发病例中也出现了此种情况，故HER2是抗癌治疗中的重要靶点。

HER2抑制剂主要包括曲妥珠单抗、拉帕替尼等。曲妥珠单抗是一种特异性针对HER2胞外区的人源化单克隆抗体，通过与HER2细胞膜外Ⅳ区结合，阻断下游磷脂酰肌醇PI3K/AKT和Ras/MEK 肿瘤细胞信号传导，从而发挥抗肿瘤作用。李龙等[14]研究指出，曲妥珠单抗联合化疗能更好地提高HER2阳性晚期胃癌患者的治疗有效率、疾病控制率以及缓解率。拉帕替尼联合奥沙利铂、卡培他滨、紫杉醇等在治疗晚期或转移性HER2阳性胃癌患者中应用广泛。胡孟达的[15]研究表明，拉帕替尼联合紫杉醇治疗胃癌患者的疗效确切，且不良反应可耐受。拉帕替尼单药治疗可激活HER3以及表皮生长因子受体 （epidermal growth factor receptor，EGFR），且 二 代 不 可 逆EGFR/HER2可能是比拉帕替尼更有前景的药物，但目前联合用药方案仍是治疗HER2阳性食管胃癌患者的主要手段[16]。

3.3 抗血管生成抑制剂

血管生成是肿瘤发生、生长和转移的必经过程，也是重要的生物学标志[17]。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一种具有高度生物活性的功能性糖蛋白，在肿瘤细胞团向实体肿瘤转化过程中大量产生，可导致肿瘤血管异常生长，阻碍抗肿瘤药物有效输送至肿瘤组织内，刺激新生血管生长因子增加。抗血管生成抑制剂包括抗VEGF 单克隆抗体（贝伐珠单抗、雷莫芦单抗、雷珠单抗等）、小分子酪氨酸激酶抑制剂（舒尼替尼、瑞戈非尼、安罗替尼等）两大类。

龙孝斌等[18]研究指出，在全身化疗的基础上采用贝伐珠单抗联合腹腔热灌注化疗治疗腹腔转移晚期胃癌患者的效果显著，可提高治疗有效率、疾病控制率，降低病死率及肿瘤标志物水平。杨旭等[19]研究表明，舒尼替尼通过抑制Notch-1的信号通路活性，继而抑制胃癌细胞BGC-823的增殖，从而达到治疗胃癌患者的目的。以上研究均提示抗血管生成抑制剂能较好地杀灭肿瘤细胞。分析其原因为抗血管生成抑制剂可抑制血管生成及下游信号转导，减少供给肿瘤血流及营养；同时，还可以内皮细胞为靶点增强血管通透性，加速药物渗透至肿瘤细胞，从而促进肿瘤细胞凋亡；另外，血管生成在肿瘤发生发展中有着关键的作用，因此VEGF 通路的小分子激酶抑制剂在临床广受青睐[20]。但由于肿瘤血管生成错综复杂，除VEGF 通路外还包括血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）等途径，单纯的VEGF 小分子抑制剂在疗效上的优势并不明显，所以小分子药物多以多靶点激酶抑制剂为主。

4 小结

除了以上主要介绍的PD-1抑制剂、HER2抑制剂、抗血管生成抑制剂外，靶向疗法还包括细胞周期抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂及蛋白酶抑制剂。当前，以分子靶向药物为代表的肿瘤生物在临床治疗肿瘤患者中展现出较为广阔的发展前景，且越来越多的新型分子靶向药物被研发出来，更为科学合理的生物治疗策略广泛地用于临床实践中，为广大胃癌患者带来福音。但需要注意的是靶向疗法是一种新型的生物治疗模式，仍存在很多亟待解决的问题，例如如何高效评价靶向药物治疗的有效性及规避安全性问题；如何筛选出靶向药物治疗的适应人群；如何在手术治疗、化学治疗及靶向治疗间制定针对性联合治疗方案；如何解决靶向药物耐药性等。随着靶向疗法研究的不断深入，上述问题定能有所突破，为胃癌患者的治疗提供更好的选择。