炔雌醇/孕酮（ethinyl estradiol/progestin）

1概述

日本将炔雌醇列入窄治疗指数药物（NTIDs）目录[1]，也有文献将炔雌醇列入NTIDs目录[2]，而我国和美国都将炔雌醇/孕酮列入NTIDs目录[1，3]。孕酮为常用的孕激素，有天然孕酮及其衍生物，如甲羟孕酮、甲地孕酮、地屈孕酮、环丙孕酮、屈螺酮等，现在使用的都是孕酮衍生物。

炔雌醇常和孕酮衍生物组成复方制剂，通过抑制排卵，达到抗生育的目的。炔雌醇/环丙孕酮是我国医保用药，也被列入国家基本药物目录[4]，复方炔诺酮片、复方左炔诺孕酮片等也被列入我国国家基本药物目录。在国内指南中，2020年《青少年避孕服务指南》[5]、2020年《40岁及以上女性避孕指导专家共识》[6]及2018年《女性避孕方法临床应用的中国专家共识》[7]均推荐含炔雌醇的短效复方口服避孕药（COC）；2018年《多囊卵巢綜合征中国诊疗指南》[8]推荐短效COC作为育龄期无生育要求的多囊卵巢综合征（PCOS）患者的首选药物；2018年《排卵障碍性异常子宫出血诊治指南》[9]和《围绝经期异常子宫出血诊断和治疗专家共识》[10]推荐含炔雌醇的短效COC用于子宫出血期止血。2016年《WHO实践建议避孕措施（第3版）》[11]及2017年性与生殖保健学院（FSRH）指南《年龄超过40岁女性避孕》[12]均指出，对于40岁以上的女性而言，含≤30μg炔雌醇的COC应被视为一线COC制剂，因为与含有更高剂量雌激素的配方相比，静脉血栓栓塞（VTE）、心血管疾病和中风的风险可能更低。

2安全用药提示

2.1替换使用

尽管替换使用研究少见，不同企业生产的炔雌醇复方制剂，仍应谨慎替换或不替换。

2.2警示

以屈螺酮炔雌醇片（Ⅱ）为例。①吸烟增加本品导致的严重心血管事件风险，该风险随年龄（尤其是超过35岁的女性）及吸烟数量升高而升高。因此，超过35岁且吸烟的女性不应使用本品。②有下列情况的妇女不能使用本品：现在或过去有深静脉血栓或肺栓塞、脑血管疾病、冠心病、血栓形成性心脏瓣膜病或血栓形成性心脏节律疾病（例如亚急性细菌性心内膜炎伴瓣膜疾病或心房纤颤）、遗传性或获得性高凝疾病、未控制的高血压、糖尿病伴血管疾病、伴局灶性神经症状的头痛、伴有或不伴有先兆的偏头痛并且年龄超过35岁、未诊断的异常子宫出血、现在或既往有乳腺癌或其他雌激素或孕激素敏感的癌症、肝脏良性和恶性肿瘤或肝脏疾病、妊娠（因为在妊娠中没有理由使用COC）[13]、对本品活性成分或其他任何赋形剂过敏、服用的丙肝药物组合中含奥比他韦或帕利普韦/利托那韦及合用或不合用达萨布韦。

2.3治疗监测

服用COC的女性应每年到卫生服务机构检查血压和其他适用的检查；如果有无法解释的视力下降、眼球突出、复视、视神经乳头水肿或视网膜血管病变，停用本品；屈螺酮具有抗盐皮质激素活性，在高风险患者中有导致高钾血症的可能，必要时进行血钾监测；肝功能监测；血压监测；COC可能会改变一些实验室检查结果，如凝血因子、血脂、葡萄糖耐量和结合蛋白，可能需要调整某些药物的用药剂量[13]。

2.4相互作用

其他药物对COC的影响，以屈螺酮炔雌醇片（Ⅱ）为例予以介绍。①减弱COC效果的物质，可诱导特定酶包括CYP3A4的药物或草药可降低COC的有效性或加重突破性出血，如苯妥英、巴比妥类、卡马西平、波生坦、非尔氨酯、灰黄霉素、奥卡西平、利福平、托吡酯和含圣约翰草（贯叶连翘）的药品。②可升高COC血浆浓度的物质，阿托伐他汀与含有炔雌醇的特定COC合用，可使炔雌醇的AUC升高大约20%。抗坏血酸和对乙酰氨基酚可升高血浆炔雌醇浓度，可能是通过抑制结合。合并使用中度和强效CYP3A4抑制剂，例如唑类抗真菌剂（如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、氟康唑）、维拉帕米、大环内酯类（如克拉霉素、红霉素）、地尔硫？和西柚汁可增加雌激素或孕激素或两者的血浆浓度。在以绝经期妇女为对象实施的一项临床药物相互作用研究中，每日一次给药含屈螺酮3 mg/炔雌醇0.02 mg的药片与每日两次给予强效CYP3A4抑制剂酮康唑200 mg合并用药持续10 d，导致屈螺酮的系统暴露量中度增加。③人免疫缺陷病毒（HIV）/丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶抑制剂以及非核苷酸反转录酶抑制剂：在合用了HIV蛋白酶抑制剂或非核苷类反转录酶抑制剂的一些病例中，观察到了雌激素和孕激素的血浆浓度显著变化（升高和降低）。④抗生素：在同时使用激素避孕药和抗生素时，曾经有妊娠报告，但是，临床药代动力学试验没有发现抗生素对合成类固醇的血浆浓度有一致的影响。

COC对其他药物的影响：①含有炔雌醇的COC可能会抑制其他化合物的代谢。已发现COC可显著降低拉莫三嗪的血浆浓度，可能是因诱导拉莫三嗪的葡萄糖醛酸结合。这可降低拉莫三嗪对癫痫的控制作用。因此，可能需要调整拉莫三嗪的剂量。②增加CYP450酶血浆浓度的复方口服避孕药。在临床研究中，给予含炔雌醇的激素避孕药会导致CYP3A4底物（如咪达唑仑）的血浆浓度不出现任何增加或仅轻微增加，而CYP2C19底物（如奥美拉唑和伏立康唑）和CYP1A2底物（如茶碱和替扎尼定）的血浆浓度可能会出现轻微或中度增加。③因为使用COC时会增加甲状腺结合球蛋白的血清浓度，所以正在进行甲状腺激素替代疗法的妇女可能需要增加甲状腺激素的剂量。④增加血清钾浓度的可能性[13]。

参考文献

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[2]Li XX， Yin J， Tang J， et al. Determining the balance between drug efficacy and safety by the network and biological sys‐tem profile of its therapeutic target [J]. Front Pharmacol， 2018，9：1245.

[3]國家食品药品监督管理局.已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）[EB/OL].（2008-06-06）[2020-11-08].http：// www. cde. org. cn/attachmentout. do？ mothed=list&id= b1e562405355eb43.

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[12] Faculty of Sexual and Reproductive Healthcare. FSRH guideline contraception for women aged over 40 years[EB/ OL]. （2017-11） [2020-11-08]. https：//www. fsrh. org/stan‐dards-and-guidance/documents/fsrh-guidance-contraceptionfor-women-aged-over-40-years-2017.

[13]屈螺酮炔雌醇片（Ⅱ）说明书[Z].[2020-11-08].