多西他赛（docetaxel）

1概述

多西他赛在美国食品药品监督管理局（FDA）相关审评文件中列为窄治疗指数药物（NTIDs）[1]。依据国内外公开发表的文献资料及相关专业工具书，原研药多西他赛也符合NTIDs的定义及一般特征，其中位有效剂量为18 mg/kg，中位致死剂量为30 mg/kg，治疗指数（TI）为1.67，属于NTIDs[2-5]。

多西他赛为细胞毒性抗肿瘤药物，1996年获美国FDA批准上市。多西他赛是我国医保用药，是治疗肺癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌的重要药物之一。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2019年版）》[6]、《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2020》[7]、《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2020版）》[8]均推荐多西他赛用于乳腺癌全身治疗。在国外，美国国家综合癌症网络（NCCN）2020年肿瘤临床实践指南（乳腺癌）[9]、第5版欧洲肿瘤学会（ESO）-欧洲医学肿瘤学会进展期乳腺癌（ABC5）指南[10]、2019年圣加伦（St.Gallen）国际乳腺癌会议指南[11]同样推荐多西他赛用于乳腺癌的全身治疗。此外，2020年CSCO的各类肿瘤诊疗指南还推荐多西他赛用于非小细胞肺癌[12]、胃癌[13]和前列腺癌[14]的全身治疗。

2安全用药提示

2.1替换使用

多西他赛的仿制替代带来皮肤毒性风险增加：Yang等[15]开展的回顾性研究提示，替换原研多西他赛带来皮肤毒性发生率增加。此外，由于仿制替换可能带来的疗效降低或不良反应增加，可能导致患者的住院时间延长，使患者需要接受额外的医疗项目以改善症状，最终导致患者的综合医疗支出增加，也导致其医保负担加重。Poirier等[16]开展的一项研究提示，接受仿制多西他赛治疗的患者，中性粒细胞减少性发热的发生率显著高于原研组，部分患者因此需要使用更多粒细胞-集落刺激因子（G-CSF）治疗，因而治疗费用增加；而部分患者可能因此而停药，患者生存等临床疗效指标受到影响。同时该项研究发现，仿制多西他赛组患者的住院时长显著更长，从而增加患者的综合治疗费用。

2.2警示

①妊娠期妇女禁用。②在具有肝功能异常的患者，接受高剂量治疗的患者，以及既往使用过铂类为基础的化疗再接受多西他赛单药100 mg/m2治疗的患者中，治疗相关死亡的发生率增加。③对于出现胆红素正常值上限（ULN）的患者，或者天冬氨酸转氨酶（AST）和/或丙氨酸转氨酶（ALT）>1.5×ULN合并碱性磷酸酶>2.5×ULN的患者，应该避免使用多西他赛。存在胆红素升高或转氨酶异常伴碱性磷酸酶升高的患者发生4级的中性粒细胞减少，发热性中性粒细胞减少，感染，严重的血小板减少，严重胃炎，严重皮肤毒性以及中毒性死亡的风险更高。仅存在转氨酶>1.5×ULN的患者4级的中性粒细胞减少发生率更高，但中毒性死亡的发生率不高。因此，在每个周期开始给予多西他赛之前应进行胆红素、AST或ALT以及碱性磷酸酶检查。④对中性粒细胞计数<1 500个/mm3的患者应避免给予多西他赛。为了监测中性粒细胞减少的发生以免其发展至严重程度而导致感染，应对所有接受多西他赛治疗的患者进行频繁的血细胞计数检查。⑤在接受了3 d地塞米松预治疗的患者中，曾报道出现严重过敏反应，表现为全身性皮疹红斑，低血压和/或支气管痉挛，或非常罕见的致命性过敏症。一旦发生，应立即停药并给予适当的救治。既往有对多西他赛或其他含聚山梨酯80制剂严重过敏史的患者应避免使用。⑥有报道在接受了3 d地塞米松预治疗的患者中有6.5%（6/92）出现严重的体液潴留。主要表现为以下一种或多种事件：不能耐受的外周水肿，全身性红斑，心脏压塞，需要积极引流的胸腔积液，呼吸困难，明显的腹部膨胀（因为腹水）。

2.3治疗监测

血液学不良反应是多西他赛的主要剂量限制性毒性之一。Bruno等[17]发现，多西他赛清除率是出现4级中性粒细胞减少（占64%）及发热性粒细胞性减少（占4.5%）的重要独立预测因子。Yano等[18]的研究证实，亚裔患者多西他赛的药代动力学参数与中性粒细胞绝对值具有统计学相关性。以上试验表明，药代动力学参数与血液学不良反应，尤其是中性粒细胞计数有直接的关系。另外，研究者同时证明了多西他赛的药代动力学参数也是液体潴留等严重不良反应的重要预测指标。因此，多西他赛的治疗监测对于预防和减少严重不良反应具有至关重要的作用[19]。

2.4相互作用

体外研究表明，多西他赛的代谢可能因合并用药而改变，如环孢素、特非那定、酮康唑、红霉素及醋竹桃霉素[20]等，这些能诱导、抑制或被细胞色素P4503A代谢（从而可能竞争性抑制该酶）。当患者合并使用以上药物时，因为潜在的显著药物间作用，应加以注意。与CYP3A4抑制剂合用可导致多西他赛在体内代谢减慢其不良反应发生率可能因此而增加。如果与CYP3A4强抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、茚地那韦、艿法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素和伏立康唑）的合用不可避免，需要严密的临床监测。与此同时，剂量调整可能是合適的选择。在一项有7例患者的药代动力学研究中，多西他赛与CYP3A4强抑制剂的联用导致多西他赛体内清除率降低高达49%。多西他赛的蛋白结合率较高（>95%）。尽管尚未正式研究过多西他赛与其他药物的体内相互作用，体外试验显示易与蛋白结合的药物如红霉素、苯海拉明、普萘洛尔、普罗帕酮、苯妥英、水杨酸盐、磺胺甲噁唑及丙戊酸钠不影响多西他赛与蛋白的结合。此外，地塞米松不影响多西他赛的蛋白结合率。多西他赛不影响洋地黄毒苷的蛋白结合率。多西他赛、阿霉素及环磷酰胺联合用药时，对它们的药代动力学特性没有影响。一项单药无对照研究的有限的资料提示多西他赛与卡铂存在相互作用。当联合多西他赛时，卡铂的清除率比以前报道的单独应用卡铂的数据增高约50%。多西他赛可被CYP3A4代谢，而强的松为已知的CYP3A4诱导剂。在多西他赛与强的松联合用药治疗转移性前列腺癌患者中，进行了一项多西他赛的药代动力学研究，结果未观察到强的松对多西他赛药代动力学有统计学意义的影响。

参考文献

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