吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil)

1概述

嗎替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）为抗细胞增殖类免疫抑制剂，属于麦考酚酸（mycophenolic acid，MPA）的前体药物，它在胃内迅速水解转化为MPA，作用于次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（inosine 5-monophosphate dehydrogenase，IMPDH），抑制鸟嘌呤的经典合成途径，从而抑制T、B淋巴细胞的增殖，弱化机体免疫功能，减少排斥反应。在美国食品药品监督管理局（FDA）的文件中，MPA类药物的治疗指数为2[1]，属于窄治疗指数药物（NTIDs）。MPA类药物也列在加拿大DrugBank数据库的NTIDs目录内[2]。欧洲器官移植协会（European Society for Organ Transplantation，ESOT）认为，器官移植常用的免疫抑制剂，包括MPA类药物、环孢素、他克莫司、西罗莫司和依维莫司等都属于NTIDs[3]。

MMF主要用于预防接受同种异体肾脏/肝脏移植的患者发生器官排斥反应[4]。它是器官移植经典三联方案中的基石药物[5]，也是我国器官移植患者的医保用药。器官移植受者是一个需要长期服用免疫抑制剂的特殊群体，对他们而言，移植相当于“新生”，移植器官弥足珍贵，现阶段约55万透析患者需要行肾移植手术，而每年进行的肾移植手术量仅1万例左右。另一方面，移植物的10年存活率一直在60%左右徘徊，而免疫抑制剂的疗效、安全性及其合理使用关系到移植受者和移植物的长期存活[6-7]，因此，对免疫抑制剂的使用应科学、合理，容不得半点差错。国内外权威指南，包括美国《2009版KDIGO指南：肾移植受者护理临床实践》[5]、《中国肾移植免疫抑制治疗指南（2016）》[8]和欧盟《2018版EAU指南：肾移植》[9]均推荐MMF作为器官移植术后的一线免疫抑制维持治疗方案的基础用药之一。

2安全用药提示

2.1替换使用

基于器官移植受者和免疫抑制剂的特殊性，英国药品与健康产品管理局和中国食品药品监督管理局先后发布了关于移植术后免疫抑制剂的药物警戒，提示不同商品名免疫抑制剂间的相互转换存在风险。美国器官移植协会[10]、国际心肺移植协会[11]和改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）[12]等团体均表示，在免疫抑制剂仿制品与原研药进行替换时应谨慎处理并实施严格的治疗管理。

2.2警示

对MMF或MPA过敏者、妊娠期和哺乳期妇女禁用。免疫抑制剂会增加感染的易感性，可能促进淋巴瘤和其他肿瘤的发生。只有对免疫抑制治疗和对接受器官移植的患者有经验的专科医师才可以使用本药品，患者应在配备相应的医疗设备和实验室人员及可支持的医疗条件下接受本药品的治疗。负责患者长期随访的医师应掌握患者的全面信息，以便对患者进行必要的随访[4]。

2.3治疗监测

MMF的个体差异比较大，其暴露水平与排斥反应和毒副作用相关[12]。在如今精准医疗及个体化治疗时代，“One dosage fits all”已经不适用于移植受者。APOMYGRE研究显示，浓度控制组（调整浓度达到40 mg·h·L―1）移植1年后急性排斥反应（BPAR）显著降低[13]；FDCC（Fixed-Dose Concentration Controlled）试验的数据显示，第3天MPA-AUC与移植后第1个月BPAR（P=0.009）和第1年BPAR（P=0.006）发生率呈显著负相关[14]。Opticepet研究显示：接受他克莫司治疗的590例患者中，MPA-C0>1.6μg/mL组BPAR发生率较低[15]。一项纳入125个肾移植受者的临床研究结果表明，MPA暴露量的谷浓度中位值增加1 mg/mL，将明显增加贫血、白细胞减少症、腹泻与病毒感染的概率[16]。而且MPA的暴露会受到性别，种族，体重及肝、肾功能和药物相互作用的影响。因此，国内外指南如《罗马共识》《KDIGO指南》及《中国肾移植免疫抑制治疗指南（2016版）》均推荐对MMF进行血药浓度监测[5，8，17]。

2.4药物相互作用

MMF在胃内迅速水解为MPA，代谢产物为酚化葡萄糖醛麦考酚酸（MPAG），MPAG可通过肝肠循环再次进入消化道并转换为MPA。由于可能的药物相互作用，会影响本品的有效性和安全性，部分药物与本品应谨慎合用。①DNA聚合酶抑制剂（阿昔洛韦和更昔洛韦）：本品和阿昔洛韦/更昔洛韦联合给药时，MPAG和阿昔洛韦/更昔洛韦的血浆浓度均较单独用药时有所升高。②抗酸药和质子泵抑制剂（PPI）：合并使用抗酸药或PPI会降低MPA的暴露量。③螯合剂（消胆胺和司维拉姆）：合并使用消胆胺或司维拉姆可使MPA的AUC下降。④抗生素：利福平及小肠内清除产β-葡萄糖醛酸酶细菌的抗生素（如氨基糖苷、头孢菌素、氟喹诺酮和青霉素类）可能会干扰MPAG/MPA的肠肝循环，进一步导致MPA全身暴露减少，合用时可导致本品的血药浓度降低。⑤免疫抑制剂：含有本品的联合免疫抑制方案进行转换时需谨慎，因为部分药物可以影响MPA肝肠循环，与环孢素A联合使用时，可降低本品的血药浓度，如将环孢素转换为他克莫司、西罗莫司或贝拉西普，则可以避免干扰MPA的肝肠循环；在肝移植患者中，与他克莫司合用时，会增加他克莫司的暴露，引起其血药浓度升高[4]。

参考文献

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