丙戊酸（valproate）

1概述

丙戊酸是公認的窄治疗指数药物（NTIDs），并为我国、美国和日本等国家的NTIDs目录所收载[1-2]。

丙戊酸为广谱抗癫痫药物，1978年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。丙戊酸能使γ-氨基丁酸（GABA）的合成增加和降解减少，通过升高抑制性神经递质GABA的浓度而降低神经元的兴奋性，从而抑制癫痫发作，故其主要用于癫痫治疗。丙戊酸既为我国医保用药，又被列入国家基本药物目录[3]，其注射剂被纳入2015年国家卫计委急（抢）救药品直接挂网采购示范药品目录，明确用于急危重症的抢救治疗（包括脑外伤、脑肿瘤、脑血管病等神经重症引发的癫痫）。丙戊酸获国内外众多指南和专家共识推荐，如《临床诊疗指南：癫痫病分册》（2015修订版）[4]、《新诊断儿童癫痫的初始单药治疗专家共识》[5]和比利时的《成人和儿童癫痫治疗》（2020更新版）[6]等。

2安全用药提示

2.1替换使用

不同制药企业生产的丙戊酸因配方、制备工艺的不同，会造成临床疗效和安全性的差异，替换使用时常引发疾病复发或未知不良反应，给疾病控制增加难度。英国药品和健康产品管理局（MHRA）及美国家庭医师学会不推荐以丙戊酸仿制药替换原研药[7-8]。因不同来源抗癫痫药的特征有很大的不同，在不同厂商产品之间换用抗癫痫药可能导致发生不良反应或癫痫失控的风险。如果认为患者有必要维持一个特定厂商的产品，应该指定商品名，当处方指定一种特定产品时，配药药师应保证持续配发该种产品[7]。对于危急患者、危急情况、危急疾病的用药，仿制药均不可作为强迫性的替换。FDA认为丙戊酸及其仿制药并不具有生物等效性[9]。美国的调查显示，抗癫痫药由原研替换为仿制药后，66%的医生观察到了癫痫发作[9]。美国神经病学学会更是发表立场声明，反对未经主治医师批准的抗癫痫药的仿制药品替代。

2.2警示

有药源性黄疸个人史或家属史、肝病或明显肝功能损害、卟啉病患者禁用；血液病、肝病史、肾功能损害、器质性脑病、妊娠期及哺乳期妇女慎用。由于具有丙戊酸宫内暴露史的胎儿具有潜在高致畸性和发育障碍风险，除非其他治疗无效或不耐受，丙戊酸不宜作为处方开具给女童、女性青少年、育龄期妇女和妊娠期妇女。本品可蓄积在发育的骨骼内，儿童应注意[3]。

2.3治疗监测

不同剂型的丙戊酸药代动力学差异大。一项研究对比了美国市场上常见的5种不同丙戊酸剂型的生物利用度，结果显示5种剂型的生物利用度、峰浓度、达峰时间等药代动力学指标差异明显，而且即使同一剂型，由于采用不同的技术，也会影响药物的药代动力学[10]。为确保抗癫痫治疗达标，应对抗癫痫药进行血药浓度监测。

2.4相互作用[3]

丙戊酸与多种药物/补充剂之间存在相互作用。①与酒精合用可加重镇静作用。②全麻药或中枢神经抑制药与丙戊酸合用，前者的临床效应可更明显。③与抗凝药如华法林或肝素等以及溶血栓药合用，出血的危险性增加。④与阿司匹林或双嘧达莫合用，可由于减少血小板凝聚而延长出血时间。⑤与苯巴比妥类合用，后者的代谢减慢，血药浓度上升，因而增加其镇静作用而导致嗜睡。⑥与扑米酮合用，也可引起血药浓度升高，导致中毒，必要时需减少扑米酮的用量。⑦与氯硝西洋合用防止失神发作时，曾有报道少数病例反而诱发失神状态。⑧与苯妥英钠合用时，因与蛋白结合的竞争可使两者的血药浓度发生改变，由于苯妥英钠浓度变化较大，需经常测定。但是否需要调整剂量应视临床情况与血药浓度而定。⑨与卡马西平合用，由于肝酶的诱导而致药物代谢加速，可使两者的血药浓度和半衰期降低，故须监测血药浓度以决定是否需要调整用量。⑩与对肝脏有毒性的药物合用时，有潜在肝中毒的危险。有肝病史者长期应用须经常检查肝功能。？？与氟哌啶醇、马普替林、单胺氧化酶抑制药、吩噻嗪类、噻吨类和三环类抗抑郁药合用，可以增加中枢神经系统的抑制作用，降低惊厥阈值和丙戊酸的效应，建议进行临床监控并及时调整用量以控制发作。？？有报道美罗培南可使本品的血药浓度降低。

参考文献

[1]国家食品药品监督管理局.已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一） [EB/OL].（2008-06-06）[2020-11-08].http：// www. cde. org. cn/attachmentout. do？ mothed=list&id= b1e562405355eb43.

[2]Haas B， Weber-Lassalle K， Fr？tschl R， et al. Is sunitinib a narrow therapeutic index drug？—A systematic review and in vitro toxicology-analysis of sunitinib vs. imatinib in cells from different tissues[J]. Regul Toxicol Pharmacol， 2016，77： 25-34.

[3]国家基本药物临床应用指南和处方集编委会.国家基本药物处方集（化学药品和生物制品）2018年版[M].北京：人民卫生出版社，2019：211-213.

[4]中国抗癫痫协会.临床诊疗指南：癫痫病分册（2015修订版）[M].北京：人民卫生出版社，2015：68.

[5]中华医学会儿科学分会神经学组.新诊断儿童癫痫的初始单药治疗专家共识[J].中华儿科杂志， 2015， 53（10）： 734-737.

[6]Boon P， Ferrao Santos S， Jansen AC，et al. Recommendations for the treatment of epilepsy in adult and pediatric patients in Belgium： 2020 update[J]. Acta Neurol Belg， 2020-10-13. doi：10.1007/s13760-020-01488-y.

[7]Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. Anti‐epileptic drugs： updated advice on switching between differ‐ent manufacturers products[EB/OL].（2017-11-24）[2020-11-17]. https：//www. gov. uk/drug-safety-update/antiepilepticdrugs-updated-advice-on-switching-between-different-manu‐facturers-products

[8]李新刚，赵志刚.从临床疗效角度谈原研药和仿制药的区别[J].药品评价，2013，10（12）：8-12，21.

[9]Berg MJ， Gross RA， Haskins LS，et al. Generic substitution in the treatment of epilepsy： patient and physician percep‐tions[J]. Epilepsy Behav，2008，13（4）：693-699.

[10] Dutta S， Reed RC. Distinct absorption characteristics of oral formulations of valproic acid/divalproex available in the United States[J]. Epilepsy Res， 2007，73（3）：275-283.