表柔比星与吉西他滨膀胱灌注预防非肌层浸润性膀胱癌电切术后复发和进展的效果对比分析

李前进 拜合提亚·阿扎提 高新 王玉杰（通讯作者）

（新疆医科大学第一附属医院泌尿外科 新疆 乌鲁木齐 830054）

膀胱癌是泌尿系统肿瘤中复发率很高的肿瘤，即使膀胱肿瘤电切术后，仍有超过50%的复发率，而进展为肌层浸润性膀胱癌也高达35%～48%[1]。有研究表明在经尿道膀胱肿瘤电切手术结束后，实施膀胱灌注化疗，可以有效地降低膀胱肿瘤的复发。目前，表柔比星、吉西他滨在临床上都有广泛的应用。本研究对表柔比星、吉西他滨进行膀胱灌注应用到非肌层浸润性膀胱癌患者术后复发、进展的效果及安全性进行探讨。

1.临床资料与方法

1.1 一般资料

选择我院2012 年1 月—2017 年12 月就诊的284 例非肌层浸润性膀胱癌病例，随访截止日期为2019 年12 月。其中表柔比星组160 例（男123 例，女37 例），平均年龄在62.65 岁（21岁～81 岁），吉西他滨组124 例（男101 例，女23 例），平均年龄61.08 岁（24 ～85 岁）。上述患者均经病理学明确诊断成非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌。两组患者资料数据无统计学差异（P＞0.05），可以比较。

1.2 方法

表柔比星（即为法玛新）灌注药物配法（50mg 联合50ml 的生理盐水），吉西他滨（泽菲）为（1g 联合50ml 的生理盐水），两组灌注均为膀胱肿瘤电切后即刻灌注1 次，之后，每一周进行一次，共持续八次，之后，变成每一个月进行一次，持续共一年。灌注前排空膀胱，两组灌注液均在膀胱中保留1 小时。随访记录患者膀胱灌注后膀胱局部反应症状。

安全性评估方法：参照WHO 所给予的规范，把膀胱局部反应共分成三级：I 级：无需进行治疗的排尿困难或是镜下血尿；Ⅱ级：肉眼血尿或是需要进行治疗的排尿困难；Ⅲ级：患者由于血尿而引发贫血，或是发生膀胱刺激征，且时间超过1 周。

1.3 统计学分析

所有数据采用SPSS19.0 录入并分析，数据应用Kaplan-Meier 分析及Log-rank 检验，P＜0.05 代表有统计学差异（双侧）。膀胱灌注不良反应采用χ2检验，P＜0.05 代表有统计学差异。

2.结果

2.1 肿瘤复发率、复发时间

截止2019 年12 月，中位随访时间为54 个月。给予表柔比星膀胱灌注患者160 例，60 例复发（37.50%），平均复发时间为45.39 个月。给予吉西他滨膀胱灌注患者124 例，33 例复发（26.61%），平均复发时间为50.63 个月，两种治疗法经Logrank 检验显示其复发率、复发时间无显著性差异（χ2=1.407，P=0.235 ＞0.05）。

2.2 肿瘤进展率、进展时间

给予表柔比星膀胱灌注患者160 例，11 例进展（6.88%），平均进展时间为65.59 个月，给予吉西他滨膀胱灌注患者124例，2 例进展（1.61%），平均进展时间为68.81 个月，两种治疗法经Log-rank 检验显示其进展率、进展时间无显著性差异（χ2=1.557，P=0.212 ＞0.05）。

2.3 不良反应的对比

表柔比星组与吉西他滨组的患者在膀胱灌注后均有不同程度的不良反应，主要为膀胱局部反应症状。表柔比星组共发生35 例不良反应，不良反应率为21.87%。吉西他滨组共发生26 例不良反应现象，不良反应率为20.97%，进行对比没有显著性的差异（P＞0.05）。两组不良反应的比较见表1。

表1 表柔比星组与吉西他滨组药物不良反应的比较[n（%）]

3.讨论

膀胱癌在泌尿系统中是一种十分普遍的恶性肿瘤，在男性肿瘤患者为第4 位，女性患者居第11 位，男女比例约3:1[2]。对于膀胱癌而言，非肌层浸润性膀胱癌差不多到了70%～80%，大多数在经过经尿道膀胱肿瘤电切手术可以得到较好的治疗效果，尽管其生存率较高，预后较好，但复发率高。而其中，在全部出现复发的患者当中，恶性程度逐步增大的就高达30%-40%，因此膀胱癌具有易复发性、进展性和转移性。目前研究认为膀胱内术后灌注化疗药物主要用于非肌层浸润膀胱癌，以减少膀胱肿瘤电切术后膀胱残留肿瘤细胞种植的可能性及降低肿瘤发生复发的机率，从而减少膀胱切除的可能，保障生活质量。所以，在经尿道膀胱肿瘤电切手术结束后，借助细胞毒性类药物定时进行膀胱灌注化疗，是防控肿瘤发生复发十分关键的步骤。有研究人员指出了，定期应用细胞毒性药物可有效降低非肌层浸润性膀胱癌发生复发的机率[3]。现阶段，临床上应用到膀胱灌注化疗的各类药物较多。常用主要抗肿瘤化疗药物类药物和免疫调节剂。本研究中主要表柔比星、吉西他滨都是抗肿瘤的化疗类药物。

表柔比星就是对肿瘤细胞的复制周期进行中断，进而对肿瘤的发育、生长进行抑制。其有关的作用机制就是嵌入至DNA 核碱基对间，对转录进行干扰，进而对DNA、RNA 的合成进行抑制，同时表柔比星对DNA 拓扑异构酶Ⅱ也具有相应的抑制作用，抑制核酸的合成和有丝分裂。这一药物具有较高的肿瘤组织特异性，移行上皮癌对其所具有的敏感性更高。这一药物达到有效药物浓度所需的时间更短，且进入至血液中的药量较少，减少了全身性毒副反应发生的机率。目前有较多的报道，表柔比星可以减少非肌层浸润性膀胱癌发生复发的机率。

吉西他滨能够作用至DNA 合成期中的肿瘤细胞，处于相应的条件下，能够对G1 期朝S 期发生的进展进行阻止；近几年来的研究表明，吉西他滨不管是单药还是与顺铂连用在晚期膀胱癌化疗中都显示了较高的有效反应率，约32.7%～49.4%，已经变成了晚期膀胱癌应用的一种一线化疗类药物。有相关研究表明吉西他滨膀胱灌注对膀胱尿路上皮癌也具有十分良好的防控作用。近几年，有研究人员指出了，把吉西他滨应用到卡介苗灌注失败后的高危膀胱癌手术结束后所进行的膀胱灌注中，具有更为理想的效果[4-5]。吉西他滨具有更广的抗瘤谱，其是一种膀胱灌注局部药物，在膀胱中具有更高的浓度，而在血浆中，具有更低的浓度，所以，对膀胱癌患者实施膀胱灌注，更为“高效低毒”。

在本研究中，回顾分析了应用两种化疗药物进行膀胱灌注的共284 位非肌层浸润性膀胱癌的患者，160 例膀胱灌注表柔比星膀胱癌患者60 例复发（37.50%），平均复发时间为45.39 个月。11 例进展（6.88%），平均进展时间为65.59 个月，给予吉西他滨膀胱灌注患者124 例，33 例复发（26.61%），平均复发时间为 50.63 个月，2 例进展（1.61%），平均进展时间为68.81 个月，两种治疗法经Log-rank 检验显示其进展率、进展时间无显著性差异（P＞0.05）。两种药物进行膀胱灌注以防控膀胱癌患者，均有较长的复发时间及进展时间，达到预期疗效同时两组进行对比没有显著性的差异，由此证实了，表柔比星、吉西他滨均是进行膀胱灌注十分理想的化疗类药物。同时两种药物所表现出的副作用主要表现为膀胱局部症状表柔比星组共发生35 例不良反应，不良反应率为21.87%。吉西他滨组共发生26 例不良反应现象，不良反应率为20.97%。Ⅲ级的不良反应率率分别为0.63%和0，无严重肝肾功能损伤，由此可见两者在临床上应用都相对较为安全。

综上所述，通过对非肌层浸润膀胱癌患者术后行表柔比星或吉西他滨膀胱灌注的比较，两者疗效虽无明显差异，但根据其复发率及进展率均较低，其复发和进展时间均较长，因此我们认为表柔比星或吉西他滨膀胱灌注有效，且根据其不良反应情况，认为在临床应用较为安全，由于本文是回顾性研究，其结论仍需要大样本的随机对照来进一步验证。