新型冠状病毒肺炎疫情期间接受抗肿瘤治疗患者的药学监护*

胡志强，马雪，漆婷婷，蒋刚，肖洪涛，蒋倩，程凯

610041成都，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院 药学部

自2019年12月中国湖北省武汉市发现首例感染新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)患者以来，疫情迅速蔓延，目前全国其他地区乃至境外都陆续出现此类疾病。国家疾病预防控制中心已宣布将该病纳入国家“乙类”传染病，采取“甲类”传染病防控措施，国内防控形势严峻[1]。世界卫生组织将新型冠状病毒(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2,SARS-CoV-2)感染的肺炎命名为“COVID-19”，并将其定为国际公共卫生紧急事件[2]。

最新一项回顾性研究分析了我国31个省575家医院2 007例确诊COVID-19的患者，其中18例肿瘤患者的资料显示，肿瘤患者患重症COVID-19的风险是非肿瘤患者的3倍以上[HR=3.56, 95%CI(1.65, 7.69)]，近期接受化疗、手术等抗肿瘤治疗的肿瘤患者较未接受抗肿瘤治疗的肿瘤患者发展为重症的比例更高(75%vs43%,P=0.003)[3]。肿瘤患者感染风险较高，感染发病率和死亡率更高[4]。对此，临床上可基于指南、系统评价、随机对照研究(randomized controlled trial,RCT)等循证医学证据，积极预防肿瘤患者的相关感染。但据笔者所知，目前关于COVID-19相关的指南和诊疗规范都缺乏针对肿瘤患者的预防措施，缺乏防疫期间肿瘤患者用药相关注意事项的文献报道。因此，本文就肿瘤患者这一易感人群如何在疫情期间最大化降低感染风险的问题，从用药监护和循证医学的角度，汇总文献资料，梳理药学监护点，引导患者正确认识COVID-19的预防用药，供临床药师和其他广大医务人员参考。

1 预防抗肿瘤治疗相关的感染

抗肿瘤治疗常影响免疫功能。传统化疗易引起骨髓抑制，可导致中性粒细胞缺乏伴发热(febrile neutropenia,FN)。中性粒细胞缺乏导致吞噬细胞功能缺陷，继而引发感染甚至死亡[5]。此外，肿瘤患者需用免疫抑制剂来处理抗肿瘤治疗相关副作用，如长期大剂量使用糖皮质激素来处理免疫检查点抑制剂所致免疫相关毒性反应、放疗所致的放射性肺炎等[6-7]，导致机体抵抗病原体的能力更弱。疫情特殊时期，医院是人流的集散地，也是COVID-19的重灾区。接受抗肿瘤治疗的肿瘤患者出现感染时常处于居家状态，故应提前积极预防抗肿瘤治疗相关的感染，以降低患者出院后在家感染和就诊过程中暴露于COVID-19的风险。同时，临床药师可利用互联网平台，对患者进行线上随访和用药指导[8]。现根据指南等循证医学证据，汇总抗肿瘤治疗相关感染的预防指征和用药。

1.1 FN所致感染的预防

FN定义为严重的中性粒细胞降低合并发热。其中严重的中性粒细胞降低指患者外周中性粒细胞绝对值(absolute neutrophil count,ANC)<0.5×109/L或预计48h内下降至ANC<0.5×109/L；发热指口腔温度单次测定≥38.3℃(腋温≥38.0℃)或口腔温度≥38.0℃(腋温≥37.7℃)持续超过1h[9]。因重组人粒细胞集落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor,G-CSF)可降低FN的发生率，缩短中性粒细胞缺乏的时间[10]，指南对进行FN高危方案(FN发生率>20%)、或中危方案(FN发生率为10%～20%)合并FN发生相关患者因素者，推荐预防性使用G-CSF，含长效制剂聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子(pegylated granulocyte colony stimulating factor,PEG-G-CSF)[11-13]。

对于符合G-CSF预防指征的患者，可参考指南推荐优先选择长效制剂PEG-G-CSF，因为PEG-G-CSF与短效G-CSF相比疗效相当或更优[14-15]，具有使用方便的优势，每化疗周期仅需使用1次，比多次给予传统G-CSF维持疗效的时间更长[13]，从而减少疫情期间患者出入医院的频次和住院时间。

1.2 免疫抑制剂所致感染的预防

美国临床肿瘤学会和美国感染病学会联合发布指南建议，PD-1抑制剂所致免疫相关毒性等需使用糖皮质激素(≧20mg/天泼尼松当量)超1月者，应予磺胺甲噁唑/甲氧苄啶(复方新诺明)预防耶氏肺孢子菌感染[16]。处理放射性肺炎时，泼尼松的起始剂量为40～60mg/日(或1mg/kg/日)且需缓慢减量停药，导致激素使用长达8～12周，亦建议预防耶氏肺孢子菌[17]。

2 注意鉴别抗肿瘤药物不良反应与COVID-19症状

抗肿瘤药物治疗亦可引起发热、淋巴细胞计数减少等不良反应，与COVID-19有相似症状[1]。鉴别工作需肿瘤科、呼吸与重症医学科、影像科、检验科、药学等多学科合作。现从药学视角，将与COVID-19症状相似的抗肿瘤药物不良反应特点及防治要点汇总。

2.1 抗肿瘤药物所致的发热(表1)

抗肿瘤药物所致的发热包括药物热、FN和输液反应等。药物热是指发热在用药期间发生、停用该药后消失，且经过体格检查和实验室检查后未发现引起发热的其他明显病因[18]。药物热通常为排除性诊断，抗肿瘤药物所致药物热可能与药理作用的直接延伸反应相关。抗肿瘤药物杀灭肿瘤细胞时，受损细胞因细胞坏死溶解而释放出各种致热性物质，导致炎症反应及细胞因子激活引起发热反应。

表1 COVID-19症状与抗肿瘤药物的相关不良反应对比

内容抗肿瘤药物治疗的不良反应药物热[18,20]FN[9,11]输液反应a[19]淋巴细胞计数减少[4,21]COVID-19[1]常见抗肿瘤药物吉西他滨、多西他赛、阿糖胞苷、博来霉素、巯嘌呤、顺铂、羟基脲、苯丁酸氮芥、柔红霉素、干扰素、L-门冬酰胺酶、长春新碱、伊立替康、伊立替康、依托泊苷、奈达铂含多西他赛、蒽环类、环磷酰胺、异环磷酰胺、托泊替康、卡铂等方案利妥昔单抗(77%)、曲妥珠单抗(20%～40%)、西妥昔单抗(15%)、帕尼单抗(5%)、帕博利珠单抗(3%)糖皮质激素、嘌呤核苷类似物(甲氨蝶呤、克拉屈滨、氟达拉滨等)、抗CD20单抗(利妥昔单抗)、蛋白酶体抑制剂(硼替佐米等)、卡铂、达卡巴嗪、表柔比星、环磷酰胺、丝裂霉素、紫杉醇、干扰素/特点排除性诊断;为药理作用的直接延伸反应;发生中位时间为0.5天,亦常发生于化疗第3～4天为一种不明原因发热,主要见于感染,但仅有40%～60%可明确病原菌,最常见的部位是肺;中性粒细胞缺乏出现时间为化疗后1～2周内,此间发热可能性高在药物输注过程中或输注后的数小时内发生,最常见于首次或第2次给药时,但其发生不可预测通常可逆,以影响CD4+T细胞为主,也影响吞噬功能和(或)其他非特异性免疫功能,增加感染风险临床表现以发热、乏力、干咳为主要表现。外周血白细胞总数正常或减低,淋巴细胞计数减少,部分患者出现肝酶、肌酶和肌红蛋白增高。需结合流行病学史、肺炎影像学特点、核酸检测。防治要点停用怀疑药物,发热将于停药后48-72小时停止G-CSF预防;覆盖铜绿假单胞菌的经验性抗菌药物治疗以糖皮质激素联合地塞米松预处理预防。发生时,停药、减慢输注速率等评估预防继发感染缺乏特异性抗病毒治疗;对症支持治疗

注：a罗列可引起以发热为表现的输液反应的抗肿瘤药物。紫衫类、铂类等化疗药物所致输液反应常见，但以超敏反应为主要表现，不常引起发热，故未罗列。

FN可发生于化疗后1～2周内，患者此时常居家。故在出院前，应告知出院患者，在化疗后1～2周内每周就近复查1～2次血常规，若出现严重FN者，可能为抗肿瘤药物所致的骨髓抑制，患者不必恐慌，应尽快就医，告知医务人员为肿瘤化疗患者，及时纠正骨髓抑制、经验性抗感染处理，避免FN继发败血症死亡。

抗肿瘤药物所致的输液反应尚缺乏标准定义。欧洲肿瘤内科学会指南指出，输液反应为与剂量无关、不可预测的B型不良反应[19]。多数患者的输液反应程度轻微，但也可发生严重甚至致命的反应。其症状包括寒颤、发热、恶心、头痛、皮疹、瘙痒、心率及血压改变，严重者可出现全身性过敏反应。以发热为表现的输液反应常见于利妥昔单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗等新型抗肿瘤药物[19]。

抗肿瘤药物所致发热与COVID-19发热的鉴别要点包括：1)抗肿瘤药物所致发热有相应的抗肿瘤药物暴露史。可仔细询问患者的药物使用情况，根据可疑药物暴露史和暴露后的发热时间进行筛查。单纯抗肿瘤药物所致发热出现的中位时间约为用药后的0.5天[18]，也有回顾性报道发热出现在化疗后第3～4天[20]。输液反应通常发生于用药后数分钟至数小时内，绝大多数见于首次和第二次给药期间[19]。FN一般发生在暴露于抗肿瘤化疗后1～2周内，发生时间相对较晚，但伴中性粒细胞缺乏(ANC<0.5×109/L)。若患者接受抗肿瘤药物3～4天以后出现发热且未伴中性粒细胞缺乏，考虑抗肿瘤药物所致发热可能性较小，应注意COVID-19筛查；2)明确是否感染和感染何种病原。抗肿瘤药物所致药物热通常在停用暴露药物后2～3天发热即可消退[18]，输液反应以抗组胺药物和糖皮质激素等合理预处理可预防[19]。两者均非感染所致，故鉴别药物热、输液反应与COVID-19时，可结合血象、降钙素原等感染相关指标和肺部影像学特点。FN为不明原因发热，主要见于感染，可明确病原体最常见部位为肺[9]。故FN、COVID-19均可表现为肺部感染，但FN以中性粒细胞缺乏为特征，感染病原体以细菌为主，早期积极应用覆盖铜绿假单胞菌的抗菌药物，如头孢他啶、哌拉西林他唑巴坦、碳青霉素类等，可有效控制发热等感染相关症状[9,12]。而COVID-19患者则表现为白细胞总数正常或减低，呈病毒性感染，未合并细菌感染时抗细菌感染治疗无效。可通过血、痰液、咽拭子、下呼吸道分泌物等培养，进一步明确病原。

2.2 抗肿瘤药物所致的淋巴细胞减少 (表1)

淋巴细胞减少的常见治疗因素包括糖皮质激素、细胞毒性药物、放疗及抗CD20单抗(利妥昔单抗)、蛋白酶体抑制剂(硼替佐米等)等新型抗肿瘤药物[4,21]。抗肿瘤药物所致淋巴细胞减少通常可逆，主要影响CD4+T细胞，也影响免疫细胞的吞噬功能和(或)其他非特异性免疫功能，增加感染风险[4,21]。 因COVID-19亦可表现为淋巴细胞减少，需根据COVID-19诊断标准进行鉴别[1]。

2.3 抗肿瘤药物所致的其他与COVID-19相似症状

PD-1/PD-L1等免疫药物所致炎性相关不良反应可能会被误诊为感染性疾病[4]。其中，免疫相关的肺炎是一种少见但有致命威胁的严重不良事件，发生率约0.67%[22]，临床症状主要包括呼吸困难(53%)、咳嗽(35%)、发热(12%)或胸痛(7%)，偶尔会发生缺氧并快速恶化以致呼吸衰竭，但也有约1/3的患者无任何症状，仅有影像学异常(磨玻璃结节影或斑片结节浸润影)，可能在任何时间发生。相较其他免疫相关毒性，肺毒性出现的时间相对较晚，中位发生时间为2.8个月左右，严重者也可发生于免疫治疗后的100天～200天[23-24]。因临床表现和影像学检查结果缺乏特异性，免疫相关的肺炎诊断困难，为排除性诊断，需首先考虑与肺部感染鉴别诊断[24]。目前，免疫治疗相关指南均无免疫相关肺炎与肺部感染的鉴别建议，可参考约翰霍普金斯大学医学院研究者发表的综述文章[24]。当怀疑免疫相关的肺炎时，建议除了询问病史和查体外，还需行支气管镜行活检或支气管肺泡灌洗，以鉴别肺部感染。同时亦可参照我国诊疗方案，综合流行病学史和核酸检测等病原学证据与COVID-19鉴别[1]。

3 正确引导肿瘤患者COVID-19的预防

科研人员积极攻关COVID-19，开展一系列基础研究和临床研究[25]。但新闻、微信、微博等媒体信息量巨大，缺乏专业背景知识的公众易因理解偏差，盲目预防用药或囤药。医务工作者可利用循证医学的思维，去伪存真，积极科普引导患者正确认识。循证医学强调以当前可获得最佳客观证据为依据，并结合医学专业经验、患者意愿等，用于临床决策。根据“证据金字塔”，体外研究、动物研究证据等级最低，严格设计RCT、或基于此的系统评价证据等级最高[26]。

因本次为突发事件，目前缺乏高质量的RCT用于COVID-19。国家卫健委发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(以下简称“诊疗方案”)》以规范诊疗并根据研究进展更新。其中第五版强调无治疗“特效药”，可试用雾化α-干扰素、洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林[27]；在2月18日更新的诊疗方案第六版中，抗病毒治疗部分新增了磷酸氯喹和阿比多尔，仍强调所有抗病毒治疗药物为试用，均需在临床应用中进一步评价其疗效[1]，并且诊疗方案未提及预防用药。笔者检索美国临床试验注册平台(clinicaltrials.gov)和中国临床试验注册中心(ChiCTR)等临床试验平台在研的、与COVID-19相关的RCT研究(截止至2月19日)，发现涉及的抗病毒药物包括洛匹那韦/利托那韦、氯喹、阿比多尔、干扰素，以及诊疗方案未推荐的瑞德西韦、羟氯喹、达芦那韦/考比司他(Darunavir /Cobicistat)、ASC09F等。所有抗病毒药物均处于临床试验中，且用于治疗而非预防。其中目前仅瑞德西韦两项RCT采用安慰剂、双盲的研究设计(表2为clinicaltrial.gov 部分，ChiCTR在研的临床研究已于其官网汇总，可见http://www.chictr.org.cn/index.aspx)。医务工作者可关注临床试验的动态，获取最新的证据，指导临床实践。

表2 COVID-19抗病毒治疗在研RCT研究(clinicaltrial.gov*)

注册编号研究设计试验阶段COVID-19程度年龄(岁)研究药物样本量拟开始时间预计完成时间主要结局指标NCT04252664RCT(双盲)3期轻中度≥18瑞德西韦 vs 安慰剂3082020.2.52020.4.27临床康复时间NCT04257656RCT(双盲)3期重症≥18瑞德西韦 vs 安慰剂4522020.2.62020.5.1临床改善时间NCT04255017RCT(开放)4期未限制≥18阿比多尔+标准治疗 vs 奥司他韦+标准治疗 vs 洛匹那韦/利托那韦+标准治疗 vs 标准治疗4002020.2.12020.6.1疾病缓解率;肺部康复时间NCT04254874RCT(开放)4期未限制≥18阿比多尔 vs 阿比多尔联合雾化α干扰素1002020.2.12020.7.1疾病缓解率;肺部康复时间

(转下表)

(续上表)

注册编号研究设计试验阶段COVID-19程度年龄(岁)研究药物样本量拟开始时间预计完成时间主要结局指标NCT04260594RCT(开放)4期未限制18-75阿比多尔+标准治疗 vs 标准治疗3802020.2.72020.12.30病毒转阴率NCT04261270RCT(开放)3期未限制18～55ASC09F+奥司他韦 vs 利托那韦+奥司他韦 vs 奥司他韦602020.2.12020.7.1综合不良结局率NCT04261907RCT(开放)/未限制18～75ASC09F/利托那韦 vs 洛匹那韦/利托那韦1602020.2.72020.6.30综合不良结局率NCT04252274RCT(开放)3期未限制儿童,成人含老人达芦那韦/考比司他+标准治疗 vs 标准治疗302020.1.302020.12.31病毒清除率NCT04261517RCT(开放)3期未限制≧18羟氯喹+标准治疗 vs 标准治疗302020.2.62020.12.31病毒清除率;危重症率

注：ChiCTR数据，截至2月19日官网站已汇总于http://www.chictr.org.cn/uploads/documents/2020/02/19/60d21135115f429eae4a161738ee485b.xlsx

由于缺乏针对性的预防用药，包括肿瘤患者在内的广大公众仍应以自身积极预防为主，注意减少接触风险，经常洗手或消毒，减少外出，戴口罩，不参加群体性活动，并且规律作息，开展合适的个人体育锻炼。针对肿瘤患者，中国抗癌协会指出，增强免疫力、规避免疫抑制、减少接触风险是肿瘤患者预防SARS-CoV-2感染的重要原则[28]。除减少接触风险外，中国抗癌协会还强调肿瘤患者应加强营养，增加摄入蛋白质丰富食物如蛋、奶、鱼、肉、豆类及坚果等，增加摄入新鲜蔬菜和水果，并且在平时的基础上加量。另外，还建议肿瘤患者每天口服营养补充(不少于500大卡)，并且优先选择高能量密度、高蛋白质的肠内营养剂等[28]。

4 总 结

COVID-19疫情期间,肿瘤患者是易感人群，应重视肿瘤患者的防护。面对突发疫情，作为临床实践重要参与者，临床药师应借助互联网平台，提供合理用药科普，告知患者目前尚无COVID-19预防“特效药”，避免盲目预防用药。除采取减少接触、外出戴口罩、注意手卫生、规律休息、适当锻炼等一般防护措施外，肿瘤患者还应注意加强营养、提高自身免疫力。此外，临床药师还应积极协助一线临床医护，提供合理用药建议，对于接受抗肿瘤治疗的患者，应仔细评估FN等治疗相关感染风险，积极预防感染。注意鉴别抗肿瘤药物不良反应与COVID-19症状。

本文仅以临床药师视角，利用循证医学思维，探讨疫情期间抗肿瘤治疗的癌症患者的药学监护，难免有不足之处。抗肿瘤治疗相关的药学监护专业性强，对临床专业技能和药学知识综合应用的要求高，更需多学科合作，不断完善。

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