根治性胃肠恶性肿瘤患者应用榄香烯腹腔盥洗对术中血流动力学变化影响

马增瑞，黑云鹏，郭宝英，吴召召

榄香烯属于临床上的一种新型抗肿瘤药，从姜科植物温郁金中提取的抗癌有效成分。其主要生物学活性为降低肿瘤细胞有丝分裂能力，诱发肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的生长。药理实验表明，腹腔注射榄香烯乳对肿瘤细胞的DNA、RNA 及蛋白质合成有明显的抑制作用。该药还能直接作用于细胞膜，使肿瘤细胞破裂，可以改变和增强肿瘤细胞的免疫原性，诱发和促进机体对肿瘤细胞的免疫反应。5-Fu 是胸苷酸合成酶抑制药，是经典的抗肿瘤药物，在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5FdUMP），而抑制脱氧胸苷酸合成酶，从而影响DNA的合成；在体内可转化为5-氟尿嘧啶核苷，以伪代谢产物形式掺入RNA 中干扰蛋白质的合成，故对其他各期肿瘤细胞也有作用。本研究主要对胃肠道恶性肿瘤行手术治疗患者术中应用榄香烯后对血流动力学的影响进行分析，旨在探究恶性肿瘤的患者应用该药后的循环变化。

1 资料与方法

1.1 一般资料：经宁夏回族自治区人民医院伦理委员会批准，临床注册后，随机选取2016 年6 月-2019年2 月在宁夏回族自治区人民医院胃肠道恶性肿瘤行手术治疗患者120 例。采用随机数字表法分为实验组（60 例）和对照组（60 例），实验组于术中用榄香烯5 g 进行全腹腔盥洗，对照组用5-Fu 1 g 注射液进行全腹腔盥洗，观察用药前后血压（BP）、心率（HR）和血气变化，见表1。

表1 2 组患者一般资料比较

纳入标准：经病理活检确诊为胃肠道恶性肿瘤患者，美国麻醉医师协会（ASA）分为II-III 级，性别不限，接受此研究治疗方案并签署知情同意书。

排除标准：合并其他组织器官恶性肿瘤或严重系统性病变患者，对此研究所用药物已知成分过敏患者，有重症感染患者，保守治疗患者。

1.2 麻醉方法：所有患者常规进行胃肠道准备，术前禁饮禁食，无特殊麻醉前用药，均采用全身麻醉，入室常规监测心率（HR）、血氧饱和度（SPO2）、有创动脉血压（ABP）、中心静脉压力（CVP）。

1.3 用药方案：采用全身麻醉常规诱导，诱导药物：利多卡因1～1.5 mg/kg，丙泊酚1～2 mg/kg，顺式阿曲库铵2 mg/kg，舒芬太尼0.3～0.4 μg/kg。气管插管机械通气，术中使用全凭静脉麻醉维持，维持持续泵入4.0～5.0 mg/（kg·h）异丙酚、15.0～20.0 μg/（kg·h）瑞芬太尼，根据药代动力学，间断静脉注入顺式阿曲库铵维持肌松，满足手术需要。液体输入晶胶比为2∶1，变温毯调控患者体温。麻醉完善后行腹腔镜下胃肠道肿瘤根治术。术中循环剧烈波动时（超过基础值30%）应用血管活性药物对症处理。出现榄香烯相关的持续剧烈血流动力波动后，常规间断给予去甲肾上腺素4 μg/每次处理。

1.4 观察指标：用药前、用药后5 min、用药后10 min血压（BP）和心率（HR）变化并同时记录血气分析结果。

1.5 统计学方法：统计软件采用SPSS 17.0，计量资料以±s 表示，采用配伍组设计方差和Dunnet t 检验，以P＜0.05 为差异有统计意义。

2 结果

2.1 血流动力学变化：实验组与用药前比较，用药后5 min、用药后10 min 心率明显增快，出现窦性心动过速（P＜0.05）。用药5 min 后的收缩压、舒张压明显降低，出现术中低血压（P＜0.05）。间断给予去甲肾上腺素4 μg，每次处理后，血压有所回升，但仍未恢复至用药前水平，用药10 min 比用药5 min 的血压有所回升，直至用药15 min 后循环系统基本恢复用药前的水平（P＞0.05）。对照组与用药前比较心率和血压无明显差异（P＞0.05），且对照组在术中未用去甲肾上腺素干预血流动力学。组间各时间点比较：用药前比较无统计学意义，用药5 min、用药10 min 实验组血压明显降低，心率明显加快，BE 绝对值升高，有统计学意义，用药15 min 后无统计学意义。

2.2 血气变化：实验组与用药前比较，用药5 min后，BE 值、Ca++明显降低，Lac、PCO2明显升高（P ＜0.05）。经过对症处理，血压升高后，用药10 min 的血气结果有所好转，个别患者使用碳酸氢钠和钙剂治疗纠正酸中毒和低钙血症后，用药15 min 的血气结果基本恢复正常范围。对照组各观察指标用药前后无明显差异（P＞0.05）。组间各时间点比较：用药前无统计学差异，用药5 min、用药10 min 实验组BE 绝对值升高，乳酸升高，差异有统计学意义，用药15 min差异无统计学意义，见表2-表3。

2.3 发生率：实验组60 例患者中，55 例患者出现了血流动力学变化、血压降低、心率增快、伴随血气的变化，发生率为91.67%。对照组未发生血流动力学波动，无内环境的变化。

表2 应用榄香烯前后心率、血压、血气结果（±s）

表2 应用榄香烯前后心率、血压、血气结果（±s）

注：*与用药前比较，P＜0.05。

表3 应用5-Fu 前后心率、血压、血气结果

3 讨论

有体外抗癌研究显示榄香烯对多种体外癌细胞都具有抑制或杀灭作用［6-7］。有体内抗癌研究表明局部注射榄香烯，对癌前病变发展为癌的阻断作用较明显，此外，还可使宿主特异性免疫功能增强而获得明显的免疫保护效应［8-9］。

榄香烯注射液主要成分为β-，γ-，σ-榄香烯混合液，辅料为大豆磷脂、胆固醇、乙醇、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠。乙醇作为主要成分极有可能是导致“榄香烯反应”的元凶。“榄香烯反应”的主要临床表现为：心率增快，血压降低，患者的全身皮肤黏膜潮红，皮温增高，对于高龄、合并症多的患者表现尤为突出。

卜金钟［10］等的研究显示，榄香烯在术中冲洗腹腔的手术过程中，可替代生理盐水进行病灶清理及杀灭肿瘤细胞的种植，可谓是一举多得。由于澄明度较高，对手术无干扰的影响，将使榄香烯在未来的外科治疗中，发挥更大的能量。在本研究中，所有患者均出现了心率增快、血压下降的情况，考虑还是与榄香烯中的酒精成分吸收入血有关。酒精及其代谢产物乙醛、脂肪酸乙烷酯对心肌细胞有很强的毒性作用，它们很有可能损伤心肌膜的完整性，降低Na+-K+-ATP 酶的活性，使线粒体氧化磷酸化功能受损，影响细胞能量代谢，同时使肌浆网对Ca2+的摄取和释放延缓，从而影响心肌的收缩和舒张功能［3］，严重时引起代谢性酸中毒［4］，这也能够解释这些患者循环系统指标在给药后10 min 还未恢复到用药前的水平，并且血气指标明显偏向代谢性酸中毒。本研究中，所有患者均出现了“榄香烯反应”，尤其是在高龄、患有合并症的患者，多次使用小剂量去甲肾上腺素纠正低血压，15 min 后循环得以维持平稳。而应用5-Fu 前后，心率、血压、血气结果均未出现明显的波动。

在中成药剂型里［5］，注射剂的不良反应最多见。主要不良反应包括全身过敏反应、过敏性休克、肝肾功能损害、皮肤损害、心功能损害、呼吸系统损害、急性血管内溶血、胃肠道反应等。总的来说，中药注射剂不良反应以过敏反应和发热多见，各种损害所占比例大致为过敏性休克9.84%，发热20.73%，皮肤及附件损害44.04%，心血管系统损害9.33%，神经系统损害6.94%，胃肠系统损害5.18%，用药局部3.63%，泌尿系统损害0.52%。

榄香烯作为我国自主研发的抗癌药物，有其优势及存在必要性，但作为临床工作者应以高度警惕性对待这一新型药物的应用，一旦术中发现榄香烯相关的持续剧烈的血流动力学波动，应立即处理。