免疫检查点抑制剂PD-1的概况与临床应用现状

练丽特 梁颖明 黄彩红 陆丽芳

摘要：近年，以免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）为主的肿瘤免疫疗法成为备受瞩目的焦点。以PD-1、PD-L1和CTLA-4为作用靶点的免疫检查点抑制剂通过调节机体自身的免疫反应发挥抗肿瘤作用，已在很多癌种中凸显出临床疗效。随着对肿瘤的病因、发生发展的深入研究，PD-1/PD-L1联合其他方法治疗肿瘤成为肿瘤治疗的新趋势。但是，关注ICIs临床疗效的同时，其作用机制所引起的独特的不良反应亦不容忽视。本文以PD-1抑制剂为代表，从PD-1的作用机制、分类、临床应用及不良反应进行探讨。

关键词：程序分子-1 临床应用 不良反应

【中图分类号】R73 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2020）12-055-02

近几年，肿瘤免疫治疗成为除手术、化療、放疗以及靶向治疗以外备受瞩目的治疗手段，其中程序分子-1（programmed death-1，PD-1）和程序性分子配体（programmed death-ligand 1，PD-L1）抗体免疫治疗能够特异性杀伤肿瘤细胞，具有延长患者生存期的潜在优势。目前，国内已上市的PD-（L）1抑制剂共7种：其中6种PD-1抑制剂（帕博利珠单抗、纳武单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗、卡瑞丽珠单抗、替雷利珠单抗）;和1种 PD-L1抑制剂（度伐利尤单抗）。

一、作用机制：

PD-1能在多种免疫细胞上表达，包括B细胞和 NK细胞，参与T细胞活化、介导细胞免疫抑制反应等，主要通过对T细胞抗原受体（T cell receptor，TCR）近端信号调控，以及PI3K-Akt和Ras-MEKERK两条信号转导途径阻滞细胞周期进展，进而抑制效应性T细胞功能的发挥。而PD-1/PD-L1抑制剂可以靶向抑制PD-1/PD-L信号通路，诱导主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）与T淋巴细胞上的TCR重新结合，激活T淋巴细胞抗肿瘤免疫应答，重建机体免疫系统监测及杀伤肿瘤细胞的能力，最终达到抑制肿瘤细胞生长的目的[1]。

二、PD-1抑制剂的代表药物及其临床应用现状：

PD-1免疫抑制剂对多种实体肿瘤都有抗肿瘤作用。本文叙述的PD-1免疫抑制剂有三种：帕博利珠单抗（ keytruda ）、纳武单抗（ opdivo ）和伊匹单抗（ ct1101 ）。其中，帕博利珠单抗和纳武双抗两种药物最早在我国上市，使用频率最高。

（一）帕博利珠单抗，简称 K 药，是一种人源化单克隆抗体，与PD-1有着高亲和力的同时，几乎去除了免疫原性和毒副作用。K 药已是美国FDA 批准用于部分晚期黑色素瘤的治疗药物之一。因其在肿瘤方面卓越的疗效，于2018年7月25日在我国正式上市。2018年8月，FDA批准K 药用于经铂化疗和至少一种其他疗法治疗过的转移性小细胞肺癌（SCLC），成为20年来获批治疗小细胞肺癌的新疗法[2]。

K 药在我国获批的适应症除了经一线治疗失败的不可切除的转移性黑色素瘤外，主要包括 PD-L1 肿瘤比例分数（TPS）≥ 1% 的 EGFR 基因突变阴性和 ALK 阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的一线单药治疗、联合培美曲塞化疗用于EGFR基因突变阴性和ALK阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗，以及联合卡铂和紫杉醇治疗转移性鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。

（二）纳武单抗（nivolumab），简称O药，也是一种抗PD-1的全人源单克隆抗体。O药联合CTLA-4抑制剂治疗黑色素瘤的研究发现，联合治疗可达到94%的一年生存率，极大地延长了晚期黑色素瘤患者的无进展生存期，已被FDA批准用于黑色素瘤的一线用药。

O药于2018年6月15日在我国上市。目前临床上主要用于治疗EGFR基因突变阴性和ALK阴性、既往接收过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌、接收含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤PD-L1表达阳性（表达PD-L1的肿瘤细胞≥1%）的复发性或转移性头颈部鳞癌、接受过两种或两种以上全身治疗方案后的晚期或复发性胃腺癌和胃食管链接部腺癌。

（三）伊匹单抗（Ipidilizumab），是抗PD-1的人源性的重组单克隆抗体，主要研发用于B细胞淋巴瘤、胶质细胞瘤和多发性骨髓瘤的临床治疗，目前处于Ⅱ期临床研究阶段[3]。有研究表明：伊匹单抗单抗和利妥昔单抗（靶向CD20）联合用药治疗复发性滤泡性淋巴瘤[4]取得较为满意的缓解率，且患者耐受性良好，提示了免疫抑制剂联合其他肿瘤药物治疗易复发恶性肿瘤的新策略。

FDA说明书记载，伊匹单抗作为孤儿药，联用纳武单抗和伊匹单抗治疗IIb期至IV期黑色素瘤;治疗高危的II期、III期和IV期黑色素瘤;纳武单抗联用伊匹单抗治疗胃癌和胃食管交界处癌。

三、不良反应：

与其他抗肿瘤药物一样，免疫检查点抑制剂在明确疗效的同时也伴随各种各样独特的不良反应，称为免疫治疗相关不良反应（irAEs）。免疫检查点不良反应的发生往往提示治疗效果及预后良好。

（一）消化道毒性：是免疫检查点抑制剂最常见的毒性反应之一。PD-1抑制剂腹泻的发生率为16%，低于CTLA-4 抑制剂，两种药物联合时，可提高发生率至44%。消化系统以消化道受累（腹泻/结肠炎）最为突出，其次是肝脏受累。结肠炎被认为是一种结肠疾病，在接受伊匹单抗的患者中，无论是单药还是联合治疗，比应用PD-1/PD-L1 抑制剂的患者更常见。胰腺炎：PD-1/PD-L 抑制剂相关胰腺炎已被报道，一般应用药物2-16 周后出现，发病率<1%，属于罕见毒性。免疫相关肝损伤通常表现为丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶无症状升高，但也有发热、疲劳、不适甚至暴发性肝炎和死亡的报道[5]。在单药抗PD-1/PD-L1 组中占5%以下，而在联合应用ipilimumab 组中升高至25%[6]。

（二）皮肤毒性：是抗PD-L1/PD-L1治疗最常见的不良反应之一，发生率分别为47%-68%和34%[7]。在使用抗PD-1/PD-L1 药物治疗的患者中，皮疹是最常见的皮肤毒性。

（四）内分泌毒性：是免疫检查点抑制剂最常见的不良反应之一[8]，虽然所有的内分泌腺都可能受到影响，但甲状腺、垂体和肾上腺是最常见的受影响器官。

irAEs随时可能发生，但大多数程度较轻可逆转，或仅为暂时性反应。虽然严重不良反应的发生率较低，但一旦出现便可威胁生命。心包炎、肺和神经系统方面的不良反应尤其值得注意。

四、小结与展望

PD-1通过激活免疫系统控制肿瘤的发生发展。在临床肿瘤治疗领域的应用前景十分广阔。PD-1免疫抑制剂联合其他治疗方法成为治疗肿瘤的新趋势。目前，关于免疫检查点抑制剂的单药治疗或联合治疗的临床试验仍有许多，热切期望能推广到更广泛的病种和人群中。对PD-（L）1抑制剂的发展，未来还需考虑其联合用药对于不同肿瘤提高疗效的可能性，及在其他肿瘤中应用的疗效，发现最大临床获益和最佳受益人群，更好地实现精准个体化治疗。

参考文献

[1]B?ger C，Behrens HM，Krüger S，et al.The novel negative checkpoint regulator VISTA is expressed in gastric carcinoma and associated with PD- L1/PD- 1：A future perspective for a combined gastric cancer therapy[J].Oncoimmunology，2017，6（4）：e1293215.

[2]田浩，宋霞，康晓艳等，PD-1/PD-L1在小细胞肺癌中的临床研究进展[J]，中国肿瘤临床，2019年，第46卷（第1期）：44-45

[3]全诗翠，胡佳，刘畅等，免疫靶点PD-1/PD-L1研究现状与应用进展[J]，实用医学杂志，2018年，第34卷（第14期）：2285-2286

[4]KOH Y W，JEON Y K，YOON D H，et al.Programmed death 1 expression in the peritumoral microenvironment is associated with a poorer prognosis in classical Hodgkin lymphoma[J].Tumour Biol，2016，37（6）：7507-7514.

[5]Brahmer Julie R，Lacchetti Christina，Thompson John A.Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy：American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Summary[J].JOncol Pract，2018，14：247.

[6]Haanen JBAG，Carbonnel F，Robert C，et al.Management of toxicities from immunotherapy：ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis，treatment and follow-up[J].Ann Oncol，2018，29：iv264.

[7]Weber JS，Hodi FS，Wolchok JD，et al.Safety Profile of Nivolumab Monotherapy：A Pooled Analysis of Patients With Advanced Melanoma[J].Journal of Clinical Oncology，2017，35（7）：785.

[8]Konda Bhavana，Nabhan Fadi，Shah Manisha H.Endocrine dysfunction following immune checkpoint inhibitor therapy[J].Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes，2017，24：337.

廣州医科大学附属第六医院&清远市人民医院药学部 广东清远 511518