阿托伐他汀联合雄激素阻断对晚期前列腺癌术后患者血清PSA、VEGF、MMP-9及血脂水平的影响

徐磊，车宪平，古军，陈化磊，胡鑫明，周世英

前列腺癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤疾病，其发病率在全球范围内仅次于肺癌，多发于老年群体[1]。患者早期临床症状不明显且变化较大，因此不易诊断，当确诊时，多数患者已处于中晚期，错过了根治的最佳时机[2]。目前，临床上对于晚期前列腺癌患者主要采用经尿道前列腺电切术联合内分泌治疗来控制肿瘤细胞的分化与增殖，达到延长患者生存期的目的[3]。而老年人由于其自身机体功能的下降，多数患者对手术治疗不耐受，常规治疗方案的治疗效果并不理想。有研究显示[4]，脂代谢水平与肿瘤细胞的进展情况息息相关。为进一步观察阿托伐他汀联合雄激素阻断治疗对晚期前列腺癌患者前列腺特异性抗原(PSA)、血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)及血脂水平的影响情况，选取60例晚期前列腺癌患者进行观察， 报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年1—12月海南医学院第二附属医院泌尿外科一区治疗晚期前列腺癌患者60例，均先行经尿道前列腺电切术(TURP)，根据随机数字表法分为2组，每组30例。对照组年龄52～72(59.25±2.23)岁；病程3～8(4.47±0.57)年；临床分期：Ⅲ期12例，Ⅳ期18例；诱因：遗传因素13例，性活动过多5例，其他因素12例；合并骨痛9例，尿失禁7例，肠梗阻3例，浸润其他部位11例。观察组年龄53～73(59.47±2.18)岁；病程3～8(4.52±0.53)年；临床分期：Ⅲ期11例，Ⅳ期19例；诱因：遗传因素12例，性活动过多6例，其他因素12例；合并骨痛8例，尿失禁9例，肠梗阻3例，浸润其他部位10例。2组临床资料比较差异无统计学意义 (P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核批准，患者及家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 选择标准 (1)纳入标准：①经病理检查确诊为前列腺癌，且临床分期为Ⅲ期、Ⅳ期；②具有自主意识，能够较好配合完成研究、相关检查及随访等。(2)排除标准：①合并心、脑、肝、肾功能障碍患者；②合并其他精神疾病、恶性肿瘤患者；③既往有雄激素应用史患者；④不能完成治疗或不愿参加本研究者。

1.3 治疗方法 患者均先行TURP术。术后对照组患者采用间断雄激素阻断治疗，即在术后7 d给予患者肌内注射戈舍瑞林(英国AstraZeneca公司生产)3.6 mg/次，每4周注射1次；口服氟他胺(江苏天士力帝益药业有限公司)250 mg/次，3次/d。当血清PSA水平<0.2 μg/L时再继续治疗3个月后停药，若PSA水平>4 μg/L时则继续下一周期治疗。观察组患者采用阿托伐他汀联合间断雄激素阻断治疗，即在对照组治疗基础上加用阿托伐他汀(浙江新东港药业股份有限公司)10 mg/次，1次/d。2组均治疗12个月。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 血清PSA、VEGF、MMP-9检测：在治疗前后分别抽取患者空腹肘静脉血5 ml，离心取血清，采用电化学发光免疫分析法(美国贝克曼库尔特Dxl800全自动化学发光免疫分析仪)检测PSA，采用酶联免疫吸附法(基蛋生物CM-800全自动生化分析仪)检测VEGF、MMP-9，试剂盒购自南京森贝伽生物科技有限公司。

1.4.2 血脂测定：上述血清采用基蛋生物CM-800全自动生化分析仪检测患者三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平；试剂盒购自深圳芬德生物公司。

1.4.3 不良反应发生情况： 记录2组治疗期间胃肠道反应、性欲减退、肝功能异常、勃起障碍及骨质疏松症等不良反应。

1.4.4 记录随访情况：治疗后1年，复查频率为每3个月1次，以后每6个月1次，连续随访3年，分析比较2组患者生存率情况。

2 结 果

2.1 2组治疗前后血清PSA、VEGF、MMP-9比较 治疗前，2组PSA、VEGF、MMP-9水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组患者PSA、VEGF、MMP-9水平均降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，见表1。

2.2 2组治疗前后血脂水平比较 治疗前，2组TG、TC、LDL-C和HDL-C水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组上述指标均显著改善，且观察组明显优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)，见表2。

表1 2组治疗前后血清PSA、VEGF、MMP-9 比较

2.3 2组不良反应发生率比较 2组患者治疗期间胃肠道反应、性欲减退、肝功能异常、勃起障碍及骨质疏松症等不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

2.4 2组随访情况比较 治疗后，1、2、3年生存率明显优于对照组患者，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 2组患者随访3年后生存率比较 [例(%)]

3 讨 论

随着我国人群平均寿命的增长和人口老龄化趋势日益加剧，前列腺癌的发病率逐年增加。其早期临床症状易与前列腺增生混淆，且无明显特征，常被患者所忽视，被确诊时，80%以上的患者已处于晚期[5]；同时，由于老年群体自身机体功能的退化及肿瘤细胞向其他器官的转移和浸润，已无法进行根治性治疗[6]。目前，临床上主要通过经尿道前列腺电切术来改善肿瘤细胞对患者造成的尿路梗阻症状，然后通过内分泌治疗方案抑制肿瘤细胞的进展，能够达到延长患者生存期的目的，但治疗效果不理想[7]。近年来，随着临床实践及研究的不断深入，有研究表明[8]，前列腺癌患者多伴有脂代谢异常现象，高脂血症对癌细胞的发生及进展具有促进作用。因此，通过控制患者的脂代谢水平来抑制前列腺肿瘤细胞的进展是目前临床治疗前列腺癌的重要研究方向。

TURP术能够建立一个宽敞的通道来缓解患者尿路梗阻症状，但只能切除部分肿瘤组织，术后需要通过进一步内分泌治疗来抑制残存前列腺肿瘤组织的生长[9]。前列腺肿瘤的生长具有雄性激素依赖性，因此临床上，通过雄激素阻断治疗来控制肿瘤细胞的扩散[10]。常规用药为戈舍瑞林联合氟他胺。戈舍瑞林是一种促黄体生成素释放激素的物质，可以抑制垂体分泌促黄体生成素，降低患者血清睾酮含量，减少前列腺肿瘤的增殖基础，抑制其生长和增殖[11-12]。氟他胺为抗雄激素非甾体类药物，通过与雄激素受体进行竞争性结合，来阻断其对前列腺细胞的分裂激活作用，达到抑制癌细胞生长的目的[13-14]。PSA是一种单链糖蛋白，其水平含量的高低反映了前列腺肿瘤组织的治疗效果[15]。VEGF直接参与肿瘤组织血管的形成与进展，其水平升高会加速肿瘤的转移[16]。MMP-9是一种依赖锌离子的蛋白水解酶，对肿瘤细胞的黏附和新血管形成起到促进作用，参与癌细胞的转移和浸润过程[17]。阿托伐他汀可以限制雄激素的合成，对前列腺肿瘤组织的增殖起到抑制作用，因此有效降低了机体PSA、VEGF和MMP-9水平。2种药物联合使用起到有效的互补增益效果，可以有效抑制肿瘤细胞内皮因子的表达、血管新生及对其他正常组织的浸润侵害过程，抑制肿瘤生长与增殖。临床研究表明[18-19]，多数前列腺癌患者经过手术治疗后均伴有血脂异常现象，TC或TG浓度的升高带来LDL-C水平升高，可诱发动脉粥样硬化，而HDL-C浓度的降低会损伤心血管系统，因此，血脂代谢异常增加了患者内分泌代谢疾病和心血管病的患病几率，严重影响患者的生存质量。胆固醇及其中间产物类异戊二烯通过影响细胞之间的信号转导过程，对肿瘤细胞的增殖起到促进作用、对其凋亡过程具有抑制的效果，阿托伐他汀为羟甲戊二酰辅酶还原酶抑制剂，对胆固醇的合成速度和类异戊二烯的生成起到抑制作用，改善血脂指标水平[20-23]。戈舍瑞林联合氟他胺可以有效控制前列腺肿瘤细胞的生长与增殖，但长期服用治疗费用较高，且不良反应较多，本研究通过间歇性治疗方案一方面可以促使前列腺癌进展到不依赖雄激素的阶段，另一方面降低了费用，减少了胃肠道反应、肝功能异常及骨质疏松症等不良反应发生情况[24]。阿托伐他汀通过调节患者血脂水平，提高了药物治疗效果，减少了雄激素抑制药物用量，性欲减退和勃起障碍情况得到缓解，安全性较好。本研究显示，观察组前列腺癌患者治疗后3年的生存率和不良反应发生情况明显优于对照组患者。阿托伐他汀能够有效抑制雄激素的合成，从而减少易发生转移的雄激素依赖性癌细胞数量，提高患者的生存率和生活质量，降低不良反应发生情况。

表2 2组治疗前后血脂水平比较

表3 2组不良反应发生率比较 [例(%)]

综上所述，阿托伐他汀联合雄激素阻断治疗方案可以有效降低晚期前列腺癌患者PSA、VEGF和MMP-9水平，改善血脂含量，提高患者生存率，安全性较好，值得临床推广。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

徐磊：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；车宪平、古军：提出研究思路，分析试验数据，论文审核;陈化磊：课题设计，论文撰写；胡鑫明：实施研究过程，资料搜集整理，论文修改;周世英：进行统计学分析