GnRHα联合激素替代子宫内膜准备方案在多囊卵巢综合征患者冻融胚胎移植周期的临床应用

况玉兰，陈彩蓉，邱佩嫦，乔静

（广州医科大学第六附属医院，清远市人民医院生殖中心，广东 广州）

0 引言

自1983年首次报道冻融胚胎移植（frozen-thawed embryo transfer，FET）实 现了临床 妊娠[1]，FET 成为体外受精（in vitro fertilization，IVF）治疗不孕症的重要手段。FET使IVF/ICSI所得胚胎得到存储和转移，可降低经济成本并可有效预防卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）。对于多囊卵巢综合征患者，由于高反应容易出现OHSS[2]，采用FET成为一种PCOS患者常规治疗方式。因此，在进行FET前，应对子宫内膜进行充分准备。

PCOS是一种常见的内分泌失调疾病，以月经不调为特征，并伴有不孕症，高雄激素血症，卵巢增大，促性腺激素异常，肥胖和胰岛素抵抗等并发症[3-5]。PCOS患者的子宫内膜应于FET之前同时准备胚胎与子宫内膜。目前准备子宫内膜方案有人工周期、降调节+人工周期和促排卵周期等。采用降调节方案可有效改善PCOS患者内源性雄激素及LH等激素的分泌，之后采用雌激素促进内膜的生长，进而改变其顺应性。目前已有大量研究报道采用降调节人工周期可有效改善子宫内膜异位症患者FET的临床结局[6-8]。但降调节后再行人工周期是否能进一步改善PCOS患者的临床结局仍需要大量循证医学证据的支持。

因此，本研究回顾了我中心多囊卵巢综合征行人工周期及降调节+人工周期的患者，比较患者实验室数据及临床结局，探讨降调节+人工周期是否较单纯人工周期能进一步改善患者临床结局，为PCOS患者行FET内膜准备提供更优的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2014年8月至2018年9月清远市人民医院生殖中心行FET的183例PCOS患者的病例资料。

纳入标准：①患者均为PCOS，诊断标准参照2003年5月欧洲人类生殖和胚胎学会（ESHRE）及美国生殖医学会（ASRM）提出的PCOS诊断标准[9]；②接受IVF/ICSI的原因主要包括盆腔输卵管因素、男性因素等。

排除标准：①单侧或双侧卵巢占位性病变；②输卵管积水；③男女双方任意一方染色体异常；④子宫内膜异位症；⑤子宫畸形、子宫肌瘤、子宫内膜息肉等器质性病变患者；⑥甲状腺功能亢进、糖尿病、高泌乳素血症等内分泌疾病。

1.2 内膜准备方案和分组

将纳入的183个周期根据内膜准备方案分为单纯人工周期组（84例）及降调节+人工周期组（99例）。

1.2.1 单纯人工周期内膜准备

月经第2-3天始予口服戊酸雌二醇（补佳乐，德国拜耳医药保健有限公司）6-8 mg/d，期间根据内膜发育情况调整用药，内膜厚度≥7 mm后，开始肌内注射黄体酮予黄体支持，第4天行卵裂期胚胎移植或第6天行囊胚移植。

1.2.2 降调节+人工周期内膜准备

月经第2-3天注射长效曲普瑞林（达菲林，法国益普生生物制药公司）3.75 mg，28d后开始检测血性激素直至达到降调节标准，卵泡刺激素（FSH）＜5 mIU/mL，黄体生成激素（LH）＜5 mIU/mL，血清雌二醇（E2）＜50 pg/mL，B超提示双侧卵巢卵泡最大直径＜10 mm，内膜厚度＜5 mm，开始口服补佳乐/芬吗通，后续治疗同激素替代周期方案。

1.2.3 胚胎移植及黄体支持

所有胚胎均采用玻璃化冷冻，复苏后16 h观察，选择复苏后7-9细胞I级/II级优质卵裂期胚胎或评分在4BB以上的优质囊胚移植，移植后予黄体酮60 mg肌内注射或雪诺同90 mg阴道用药加强黄体支持。

1.3 妊娠结局判断

移植后14 d血清β-hCG＞50 mIU/mL定义为生化妊娠，移植33d后超声见孕囊及心管搏动定义为临床妊娠，临床妊娠率=临床妊娠周期数/所有移植周期数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。定量资料用均数±标准差表示，两组间比较采用独立样本t检验。定性资料用率表示，组间比较采用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般情况及移植日内膜厚度、E2及P值

两组患者一般情况如女方年龄、男方年龄、体重指数（BMI）、基础FSH、LH、E2、T值均无统计学差异P＞0.05。移植日两组患者E2及P值均无统计学意义。采用降调节后行人工周期，患者移植日子宫内膜厚度（10.87±1.97）mm较采用单纯人工周期子宫内膜厚度（9.90±1.88）mm厚，差异具有统计学意义（P＜0.05）。采用降调节后行人工周期，患者移植日LH（0.98±0.11）IU/L较单纯人工周期明显下降（0.98±0.11）IU/L。

表1 患者一般情况

表2 移植日子宫内膜厚度、E2及P值

2.2 两组患者临床结局比较

降调节组较单纯人工周期组在种植率、临床妊娠率均有所升高，但无统计学差异（P＞0.05），降调节组流产率较单纯人工周期组有所降低，亦无统计学差异，差异无统计学意义。采用降调节后行人工周期，患者活产率（46.43%）较采用单纯人工周期活产率（56.57%）高，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

表3 两组患者临床结局比较

3 讨论

PCOS是一种生殖功能障碍与代谢异常并存的内分泌紊乱综合征，以高雄激素血症、胰岛素抵抗和稀发排卵为主要特征，是育龄期妇女最常见的内分泌疾病。由于高雄激素、高LH等激素的影响而导致月经不规则、稀发排卵、子宫内膜发育与胚胎不同步[10-12]，如何改善PCOS患者子宫内膜容受性是实行其FET成功与否的关键因素。

关于PCOS患者子宫内膜容受性降低的机制通常有以下三个方面：（1）高雄激素水平可竞争性与内膜上雌激素受体结合，干扰雌激素介导内膜的增生和分泌。（2）高LH水平使内膜提前转化，导致内膜发育与胚胎着床不同步。（3）胰岛素抵抗导致子宫内膜糖摄取及利用障碍，使子宫内膜发生退化[13-15]。单纯使用雌激素可以促进内膜的生长，操作简便，临床上已有大量报道证明单纯人工周期可显著改善PCOS患者的临床妊娠率。而降调节后可显著降低患者高雄激素及LH水平，关于其是否能够进一步改善子宫内膜的容受性，改善PCOS患者的临床结局仍需要大量循证医学的支持。

本研究结果中采用降调节后LH下降充分，证实降调节充分。后行人工周期方案子宫内膜较单纯人工周期厚度有进一步增加，具有统计学意义。对于PCOS患者采用降调节方案，其子宫内膜厚度是否有增加尚存在争议[16,17]。本研究中采用降调节方案后行人工周期患者子宫内膜厚度有略微增加，为胚胎着床提供有力环境。在降调节后，其雄激素生成减少，可改善雄激素对雌激素受体的竞争性抑制作用。在部分研究中，人工周期是否联合降调节方案，子宫内膜厚度无差异。这可能是由于样本量不充足且具有一定的选择偏倚，导致在统计上没有发现其变化。关于此种方案是否能改善患者的临床妊娠率、流产率及活产率也尚存在争议[16,18]。本研究数据显示，降调节后行人工周期并未改善患者的流产率及临床妊娠率，而在一定程度上提高了活产率。采用降调节行人工周期较单纯人工周期是否能够进一步降低PCOS患者的流产率及提高临床妊娠率仍需要更多的证据支持。

综上，本研究表明，针对PCOS患者，采用单纯人工周期及降调节后行人工周期均可在一定程度上改善子宫内膜的容受性。降调节方案联合单纯人工周期可进一改善PCOS患者的活产率，但在流产率及临床妊娠率方面无明显改善作用。