女性原发性尿道癌治疗进展

李昌龙，刘川

（重庆医科大学附属第二医院，重庆）

0 引言

研究背景原发性尿道癌（Primary urethral carcinoma，PUC）是一种罕见的恶性肿瘤，占全世界恶性肿瘤的1%以下[1]。以往报道女性原发性尿道癌的发生率大约为男性的4倍[2]，现研究发现为男性原发性尿道癌发病率为女性的三倍。老年人（即75岁以上）发病率上升[3]。较高的比例可能与男性尿道较长有关。在女性原发性尿道癌中，尿道憩室和当前尿路感染与原发性癌相关。原发性尿道癌有多种组织学亚型，由不同的细胞类型产生，具有潜在的不同生物学和临床行为，需要不同的治疗方法。根据北美的25个研究，从1966年至今在所有研究中总结，女性中鳞癌为236例（44.9%），腺癌为141例（26.8%），移行细胞癌为114例（21.7%）[4]。而与欧美不同，Kang研究中显示亚洲韩国的女性原发性尿道癌患者中最常见组织学类型，分别为腺癌（47.3%），移行细胞癌（31.5%）和鳞癌（15.8%），这可能与人种差异、生活环境及习性不同有关[5]。毫无疑问，现在的诊断、治疗和随访将取决于未来每个肿瘤的组织学分类和解剖位置。

1 研究目的

在此之前，我们试图基于现有的证据来开发个性化的、基于风险的、性别特定的策略。关于PUC的大多数出版物都是基于小患者样本队列或病例报告。与其他恶性肿瘤相比，这导致对PUC最佳治疗的了解有限。然而，近年来，更大规模的、以人群为基础的多中心研究发表，为这一罕见的恶性肿瘤提供了新的见解，具有可变的自然史。我们的目的是在现有文献的基础上，结合已建立的PUC知识进行综述，以帮助指导现代的、优化的诊疗方案的制定。

1.1 解剖学和病理学

女性尿道分为前部（远端1/3）和后部（近端2/3），远端1/3可以在被切除的情况下保持自控排尿。近端1/3尿道由典型的移行尿路上皮覆盖，而远端由复层鳞状上皮覆盖，沿其全长是由柱状上皮构成的粘膜下腺体。女性后尿道淋巴主要回流至髂外、髂内和闭孔淋巴结；前尿道和阴唇淋巴回流至浅表淋巴结，然后回流至腹股沟深淋巴结[6]。

1.2 诊断和分期

原发性尿道癌病因不清，且临床表现无明显特异性，故早期诊断较为困难，文献报道从患者出现症状到确诊之间大约需要4、5个月的时间。大多数患者因梗阻症状、排尿困难、尿道无痛性出血、尿频或可触及的肿块来就诊。体格检查常可触及肿块，且据报道约有10%～30%的患者可触及腹股沟淋巴结肿大，但它们可能与炎症反应有关[7]， 尽管在过去的十几年中检验手段进展迅速，但原发性尿道癌的术前诊断仍然困难，诊断主要 依靠病理诊断和影像资料，术后病理可最终确诊。其中，尿道镜检查及尿脱落细胞学检查，胸部及腹部CT应用来评估远处转移；盆腔磁共振为首选评估尿道肿瘤的局部浸润范围[1]。

1.3 肿瘤分期

见图1。

2 治疗和预后

在传统的认识中，女性原发性尿道癌的治疗方案主要根据肿瘤的位置和临床分期。局部切除可以维持良好的下尿路功能，适用于体积小、表浅性的远端尿道肿瘤。而对于近端和进展期的肿瘤，则需要更积极的方法（膀胱尿道全切术）。由于远端尿道癌趋向于低分期，近端尿道癌趋向于高分期，故与近端尿道癌相比，远端尿道癌生存率更高[6]。结合最新的研究报道，以下分为局限性尿道癌及晚期尿道癌两方面来进行阐述。

2.1 女性局限性尿道癌的治疗

保留尿道的尿道切除手术，对于局部尿道癌的妇女，为了提供最大的局部治愈机会，原发性根治性尿道切除术应在两侧和远端切除球海绵体肌的所有尿道周围组织，并在耻骨联合和膀胱颈周围形成一个圆柱状的软组织。经尿道膀胱颈闭合术和近端导引经阑尾膀胱吻合术治疗原发性前尿道病变已显示出令人满意的功能性结果[8]。许多文献报道，与原发性尿道切除术相比，前尿道尿道癌的妇女倾向于接受保留尿道的尿道切除术或放射治疗，以维持下尿路的功能和完整性。在中位随访时间为153-175个月的长期随访中，采用术中冰冻切片并进行部分尿道切除术的妇女局部肿瘤复发率为22-60%，远侧袖式切除术大于2cm导致患者出现术后尿失禁并需要额外重建手术的为42%[9]。用于治疗小的远端尿道癌的消融性外科技术，即经尿道切除术或激光切除术，也导致出现了较大的局部手术失败率（16%），肿瘤特异性生存率为50%。强调了局部肿瘤控制在远端尿道癌患者中的关键作用，以防止局部和全身进展[10]。

2.2 晚期尿道癌的综合治疗

2.2.1 原发肿瘤手术

晚期PUC需要根治性手术，通常由根治性膀胱切除术（radical cystectomy，RC）和全尿道切除术（urethrectomy，RCU）或尿道部分切除术组成。历史人群报告，晚期PUC的女性远期生存率为11-42%。实际上，Dalbagni的一项回顾性队列研究报告 ，仅接受手术治疗的患者5年的无病生存率（RFS）率为51%，且仅有56%的患者未出现远处转移。仅有少数病例进行了尿道保留治疗[11]。然而，由于在进行彻底的外科手术后，通常患者的生活质量会严重下降。因此，未来的研究应着眼于使用个性化的多模式结合的方案以治疗晚期PUC，来达到好的效果的同时也尽可能保留性功能和尿道功能的完整性。

2.2.2 淋巴结清扫术

即使在患者肿瘤未发生远处转移，淋巴结转移仍然是PUC患者更低的总生存率（OS）的独立预后因素[12]。据报道，患有淋巴结转移的患者5年的无病生存率（RFS）率明显降低[9]。因此，关于手术方案的决策必须考虑前PUC到腹股沟淋巴结的不同淋巴引流。由于目前使用的影像学工具难以在临床上评估淋巴结转移情况，因此常常进行预防性治疗[13]。然而，由于数据的缺乏，无法就适当的淋巴结清扫术模板对PUC患者的治疗价值做出明确的陈述。

2.2.3 多模式治疗

虽然多模式疗法（MMT）仍未得到充分利用，但对于大多数晚期PUC患者而言，包括手术，化学治疗（CHT）和/或放疗（RT）的在内的多模式疗法（MMT）可能是有必要的。有几个小样本的研究报告了接受放化疗（CRT）后1年患者的总生存率（OS）高达83%[14]。然而，治疗方案和研究人群的高度异质性限制了结果的说服力。另外，Thyavihally的研究中显示该方案的5年的总生存率（OS）和5年的无病生存率（RFS）的中位数分别仅为49%和23%[15]。如果在手术前对患者进行全身性化疗（CHT），那么肿瘤对化疗药物的反应效果对后续总生存率（OS）的影响是巨大的[16]。此外，与膀胱癌的治疗相似，同时行放化疗可能有助于保留生殖器[14]。目前策略一直是向所有晚期PUC患者提供包括手术和新辅助化疗在内的多模式疗法，希望能够更好的控制局部和远处的病变。

3 讨论

女性原发性尿路癌作为一种罕见的女性泌尿系统生殖肿瘤，随着我们相关文献报道的越来越多，我们对这个疾病的认识发生了改变。从流行病学到诊疗方案的制定，都与以前有了较大的不同。希望有更多大样本、多中心的前瞻性研究为我们诊疗方案的制定提供更全面的指导。

附图1