ICP-MS标准加入法测定药用玻璃容器中金属元素的浸出量

景 菲，汤 云，陈 泱

(江苏省医疗器械检验所，江苏 南京 210022)

包装是药品不可缺少的组成部分，只有选择恰当的包装材料和包装方式，才能真正有效的保证药品质量和广大人民用药安全。而药品包装对药品质量的影响也是多方面的，因此它的质量关乎药品的疗效与人体安全健康[1]。玻璃容器具有良好的光学性能和较好的化学稳定性，显著特点在于，可以通过化学组成的调整，并结合各种工艺方法，来大幅度调整玻璃的物理性能和化学性能，以适应范围很广的实际要求。因此玻璃成为药品最好，最常用的包装容器[2]。由于直接接触药品，给药后将直接接触人体组织或进入血液系统，被认为是风险程度最高的品种之一[3-4]，因此，必要时应进行相容性研究。

电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)法是目前发展较快的一种新的元素痕量分析测试技术，其具有检测限低，动态线性范围宽，干扰少，分析速度快，可多元素同时测定等优点[5-6]，是目前最有发展前景和最有效的形态分析技术之一[7]。因此，本文通过电感耦合等离子体质谱对供试品(中硼硅玻璃管制注射剂瓶)中的金属元素进行测定，采用3种提取条件对提取溶液中的Li、B、Mg、Al、Si、K、Ca、Ti、Cr、Mn、Fe、Zn、As、Cd、Sb、Ba、Pb共17种元素同时进行测定，为注射剂选择适宜的药用玻璃容器进行相容性试验研究提供科学、可行、有效的研究试验方法。

1 实 验

1.1 仪器与试药

Li、B、Mg、Al、Si、K、Ca、Ti、Cr、Mn、Fe、Zn、As、Cd、Sb、Ba、Pb单元素标准溶液，质量浓度1000 μg·mL-1，美国o2si标准品；内标溶液Bi、In、Sc、Tb、Y，美国Spex CertiPrep公司；调谐溶液Ba、Ce、Co、In、Li、V，美国赛默飞世尔公司；65%硝酸,德国CNW公司。

1.2 仪 器

icap-Q型电感耦合等离子体质谱仪，美国赛默飞世尔公司；梅特勒-MS205DU型十万分之一天平，梅特勒公司；Milli-Q超纯水机，德国默克密理博公司；LDZX-75KB蒸汽灭菌器，上海申安医疗器械厂；UFE600烘箱，德国MEMMERT公司。

2 方 法

2.1 供试品溶液的制备

将样品清洗干净，晾干、备用。按照表1中提取条件进行提取，将每种提取剂灌装至满口容量的90%，用铝箔材料封住端口部，提取结束后放冷至室温，提取液以5%硝酸稀释20倍作为上机测试液。

表1 提取条件

2.2 混合标准溶液的制备

分别以稀释20倍的三种提取液为基体，在此基体上进行加标，加标量为Li、Mg、Ti、Cr、Mn、Fe、Co、Zn、As、Cd、Sb、Ba、Pb浓度系列为5、10、50、100、200 ng·mL-1，B、Al、K浓度系列为25、50、250、500、1000 ng·mL-1，Ca浓度系列为50、100、500、1000、2000 ng·mL-1，Si浓度系列为500、1000、5000、10000、20000 ng·mL-1。

2.3 ICP-MS工作参数及测定方法

2.3.1 ICP-MS工作参数

Al采用标准(STD)测定模式，其它元素采用碰撞(KED)模式，用调谐液对仪器条件进行优化；同心雾化器，射频功率为1.50 kW，等离子体氩气流速为15 L·min-1，载气流速为1 L·min-1，采样深度为5.0 mm，蠕动泵速为0.1 r·s-1，雾化室温度为2 ℃。分析模式为全定量，内标工作液在线加入。

2.3.2 测定方法

采用内标法定量，待测元素同位素选择分别为7Li、11B、24Mg、27Al、29Si、39K、44Ca、48Ti、52Cr、55Mn、57Fe、59Co、66Zn、75As、111Cd、121Sb、137Ba、208Pb。其中7Li、11B、24Mg、29Si、39K、44Ca、48Ti、52Cr、55Mn、57Fe、59Co以45Sc作为内标，111Cd、137Ba以115In作为内标，66Zn、75As以89Y作为内标，121Sb以159Tb作为内标，208Pb以209Bi作为内标。在仪器调谐最佳状态下，分别依次测定标准曲线、供试空白溶液、供试溶液，采用标准加入法计算各元素浓度。

3 结 果

3.1 线 性

以相应元素的质量浓度为横坐标，以相应元素与所选内标元素响应值比—相应离子每秒计数值(CPS)比为纵坐标，绘制标准曲线。三种提取剂下各元素的回归方程及相关系数见表2～表4。各元素的线性关系良好。

表2 0.9%KCl线性关系考察结果

表3 3%枸橼酸钠线性关系考察结果

表4 20 mmol甘氨酸线性关系考察结果

续表4

CaY=70.1624X+4633.97880.9994TiY=4737.2539X+1075.39081.0000CrY=18184.6255X-14803.65090.9995MnY=13632.0228X-4161.77501.0000FeY=471.6153X+968.16180.9999ZnY=4307.3362X+8422.87461.0000AsY=2403.4748X-926.82730.9999CdY=8656.1825X+12990.00490.9997SbY=20892.0977X+107259.80240.9917BaY=8996.1960X+16972.84850.9996PbY=76133.5308X+113201.87790.9995

3.2 检测限和定量限

分别取三种空白提取溶液连续测定10次，以测定结果的3倍标准偏差所对应的浓度值作为各元素的检出限，以测定结果的10倍标准偏差所对应的浓度值作为各元素的定量限，结果见表5。

表5检出限和定量限

Table5Limitofdetectionandquantitation(ng·mL-1)

元素0.9%氯化钾溶液检出限定量限3%枸橼酸钠溶液检出限定量限20mmol甘氨酸溶液检出限定量限Li0.411.380.602.020.220.73B13.9446.4516.956.345.0516.85K--73.9246.4016.8056.01Mg3.6212.074.1213.754.7015.66Al6.4521.494.6215.392.267.52Si182.48608.261168.793895.97709.142363.79Ca71.07236.9159.25197.5086.44288.13Ti0.882.950.712.380.331.10Cr0.963.202.247.460.682.26Mn0.280.930.943.120.361.21Fe6.5021.6811.4638.218.0126.70Zn1.173.901.224.080.431.44As0.210.700.220.740.0750.25Cd2.7E-179.1E-170.0290.0970.0190.063Sb0.471.560.0290.0970.0190.063Ba0.230.770.371.230.170.57Pb0.140.470.190.650.0880.29

3.3 重复性

分别取三种提取剂项下供试溶液，测试重复性试验，结果见表6。

表6 重复性

续表6

Mg1.00.40.7Al5.92.02.1Si1.35.66.4Ca0.80.60.7Ti3.81.41.6Cr1.00.50.6Mn0.80.71.0Fe0.60.51.2Zn0.91.00.8As17.74.86.9Cd015.40Sb10.26.48.4Ba2.31.41.8Pb1.40.80.4

3.4 回收率

对基体样品进行加标，Li、Mg、Ti、Cr、Mn、Fe、Co、Zn、As、Cd、Sb、Ba、Pb加标量为50 ng·mL-1、100 ng·mL-1，B、Al、K加标量为250 ng·mL-1、500 ng·mL-1，Ca加标量为500 ng·mL-1、1000 ng·mL-1，Si加标量为5000 ng·mL-1、10000 ng·mL-1。测定回收率结果见表7。

表7 回收率

4 结 论

4.1 待测元素的选择

药用玻璃通常包含二氧化硅、三氧化二硼、三氧化二铝、氧化钠、氧化钾、氧化钙、氧化镁等主要成分。为了改善性能还会添加一些辅料，加入铁、锰、钛等过渡金属氧化物形成着色玻璃而产生避光效果；加入砷、锑等氧化物除去玻璃中的气泡，增加玻璃的澄清度。本文综合药用玻璃的生产工艺，国家药包材标准第一部分[8]和《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则》(试行)[9]三方面因素考虑选取了17种金属元素进行模拟试验的考察，为注射剂与药用玻璃包装容器之间的相容性研究奠定基础。

4.2 提取溶剂的选择

在提取溶剂和条件的选择上，参考《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则》(试行)，确定选取0.9% KCl、3%枸橼酸钠、20 mmol甘氨酸3种提取溶剂考察不同pH值对药用玻璃容器金属离子迁移的影响，为后续药品选择合适的包装材料提供依据。

4.3 定量方法的选择

由于选取模拟液的基体较为复杂，采用常规定量方法，测定结果的回收率超出80%～120%影响定量的准确性，故考虑采用标准加入法有效消除了基体干扰，回收率在90%～110%，取得较满意的测定结果。