急性百草枯中毒患者预后因素的Meta分析

汪镜静，娄真帅，张敏，李倩

（皖南医学院弋矶山医院急诊内科，安徽 芜湖 241001）

百草枯 （paraquat，PQ）中毒患者是从事急诊工作临床医生常见的急危病患，关于PQ中毒的研究近年来也不断的深入和完善。然而PQ中毒仍然是急性中毒患者死亡的主要原因，死亡率达60%～70%［1］。因此，如何降低死亡率和改善患者预后成为急诊科、肾内科、呼吸科医生的工作重心。目前关于PQ中毒死亡的危险因素的研究较多，但基本是单中心研究且结果存在差异。本研究采用Meta分析方法，对PQ中毒预后的影响因素进行系统评价，旨在筛选出导致PQ中毒患者死亡的预测因素及关联强度，为临床提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 采用计算机检索中国知网（CNKI）、万方医学网、维普科技期刊数据库（VIP）、 PubMed、 EMbase、 The Cochrane Library并结合文献追溯和人工查阅等方法，收集数据库建库至2018年12月国内外发表的有关PQ中毒患者预后因素的文献。中文检索词包括： “百草枯”“中毒”“死亡” “危险因素” “预后”；英文检索词包括： “paraquat” “poisoning” “death” “risk factor” “prognosis”。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准： （1）2018年12月之前国内外期刊公开发表的关于急性PQ中毒患者预后因素的相关研究； （2）文献研究类型为对急性PQ中毒危险因素定量分析的临床病例研究。 （3）原文献都进行了多因素Logistic回归分析，给出独立危险因素并提供其比值比 （odds ratio，OR）和95%可信区间 （95%CI），或者可通过统计学方法转化得到OR和95%CI。 （4）各研究假设及研究手段相似，都具有明确研究时间和发表时间；（5）文献研究对象符合2013年国家卫生部颁布的 “职业性急性百草枯中毒的诊断”标准。排除标准：（1）个案报道、综述、会议文献、专家共识及重复发表的文献； （2）数据不完整或存在数据错误可能的文献； （3）缺少对照组的文献；（4）诊断不确切或存在非单一百草枯中毒的文献。

1.3 文献筛选及资料提取 由2名研究者按照上述纳入和排除标准独立完成文献筛选和资料提取，进行交叉核对，分歧文献由第3位研究员分析后决定是否予以纳入。提取资料内容包含：第一作者、发表年限、地区、研究类型、危险因素等相关资料。

1.4 文献质量评价 采用纽卡斯尔-渥太华量表（the Newcastle-Ottawa scale，NOS）对纳入的文献进行质量评价。NOS评价内容包括三个栏目 （共8个条目）：研究人群选择 （4分）、组间可比性 （2分）、结果测量 （3分），总分9分，NOS采用半量化星级系统评价偏倚风险，满分为9颗星。NOS评价文献质量标准［2］：7～9分为高质量研究，提示偏倚风险低；4～6分为中等质量研究，提示存在偏倚风险；0～3分为低质量研究，提示高偏倚风险。

1.5 统计学方法 应用RevMan 5.3软件进行Meta分析，效应量采用危险因素的OR值和95%CI进行描述分析。各研究结果的异质性检验采用检验（检验水准为α＝0.1），根据I2的结果大小定量判断异质性情况。若P＞0.1，I2≤50%表明各研究结果间异质性较小，采用固定效应模型分析；反之说明各研究间异质性较大，则进一步分析异质性来源后再行随机效应模型分析。发表偏倚采用绘制倒漏斗图进行评价。

2 结果

2.1 文献检索结果及特征 共检索到文献1 079篇，经过初筛、查重及文献标准要求最终纳入23篇文献，其中英文文献2篇，中文文献21篇，文献筛选流程图及纳入文献基本特征分别见图1、表1。

图1 Meta分析文献筛选流程图

表1 纳入文献基本特征及质量评分结果

续表1

2.2 PQ中毒预后危险因素的Meta分析

2.2.1 年龄与PQ中毒患者死亡的关系 纳入的23 篇研究中有 4 篇［3-4，6，18］报道了年龄与 PQ 中毒死亡的关系，各研究间异质性检验提示存在异质性 （I2＝54%），采用随机效应模型分析。结果发现，高龄可显著提高PQ中毒患者的死亡率，表明年龄是PQ中毒患者的死亡预测因素 （OR＝1.06，95%CI： 1.03～1.09，P＜0.01）， 见图 2。

图2 年龄对PQ中毒影响的Meta分析森林图

2.2.2 中毒剂量与PQ中毒患者死亡的关系 纳入的 23 篇研究中有 16 篇［3-6，8-10，13-16，18，21，23-25］报道了中毒剂量与PQ中毒死亡的关系，各研究间异质性检验提示存在异质性 （I2＝83%），采用随机效应模型分析。结果发现，高中毒剂量可显著提高PQ中毒患者的死亡率，表明中毒剂量是PQ中毒患者的死亡预测因素 （OR＝1.20，95%CI：1.11～1.29，P＜0.01）， 见图 3。

2.2.3 中毒至就诊时间与PQ中毒患者死亡的关系 纳入的 23 篇研究中有 4 篇［6，8，18，21］报道了中毒至就诊时间与PQ中毒死亡的关系，各研究间异质性检验提示存在异质性 （I2＝80%），采用随机效应模型分析。结果发现，就诊时间晚可显著提高PQ中毒患者的死亡率，表明中毒至就诊时间是PQ中毒患者的死亡预测因素 （OR＝1.97，95%CI：1.24～3.14，P＝0.004）， 见图 4。

2.2.4 中毒至洗胃时间与PQ中毒患者死亡的关系 纳入的 23 篇研究中有 4 篇［5，11，14，19］报道了中毒至洗胃时间与PQ中毒死亡的关系，各研究间异质性检验提示存在异质性 （I2＝93%），采用随机效应模型分析。结果发现，中毒至洗胃时间较短未显著提高PQ中毒患者的死亡率，表明中毒至洗胃时间与PQ中毒患者死亡预测间无显著相关性（OR＝2.17， 95%CI： 0.89～5.31，P＝0.09）， 见图5。

图3 中毒剂量对PQ中毒影响的Meta分析森林图

图4 中毒至就诊时间对PQ中毒影响的Meta分析森林图

图5 中毒至洗胃时间对PQ中毒影响的Meta分析森林图

2.2.5 血浆药物浓度与PQ中毒患者死亡的关系纳入的 23 篇研究中有 10 篇［3，11，13-15，18-19，21，24-25］报道了血浆药物浓度与PQ中毒死亡的关系，各研究间异质性检验提示存在异质性 （I2＝93%），采用随机效应模型分析。结果发现，高血浆药物浓度可显著提高PQ中毒患者的死亡率，表明血浆药物浓度是PQ中毒患者的死亡预测因素 （OR＝1.31， 95%CI： 1.13～1.51，P＝0.000 3）， 见图6。

2.2.6 血液灌流与PQ中毒患者死亡的关系 纳入的 23 篇研究中有 3 篇［6，16，20］报道了血液灌流治疗与PQ中毒死亡的关系，各研究间异质性检验提示无异质性 （I2＝0%），采用固定效应模型分析。结果发现，是否血液灌流治疗是PQ中毒患者的死亡预测因素 （OR＝7.61， 95%CI： 1.96～29.64，P＝0.003）， 见图 7。

2.2.7 血肌酐与PQ中毒患者死亡的关系 纳入的 23 篇研究中有 8 篇［3，5，11，15-16，19，21，25］报道了血肌酐与PQ中毒死亡的关系，各研究间异质性检验提示存在异质性 （I2＝99%），采用随机效应模型分析。结果发现，高血肌酐浓度未显著提高PQ中毒患者的死亡率，表明血肌酐浓度与PQ中毒患者死亡预测无显著相关性 （OR＝1.34，95%CI：0.94～1.93，P＝0.11）， 见图 8。

图6 血浆药物浓度对PQ中毒影响的Meta分析森林图

图7 血液灌流对PQ中毒影响的Meta分析森林图

图8 血肌酐对PQ中毒影响的Meta分析森林图

2.2.8 血钾浓度与PQ中毒患者死亡的关系 纳入的 23 篇研究中有 5 篇［7，13，15-16，19］报道了血钾浓度与PQ中毒死亡的关系，各研究间异质性检验提示无明显异质性 （I2＝42%），采用固定效应模型分析。结果发现，高血钾浓度可显著提高PQ中毒患者的死亡率，表明血钾浓度是PQ中毒患者的死亡预测因素 （OR＝2.86，95%CI：2.21～3.69，P＜0.01）， 见图 9。

图9 血钾浓度对PQ中毒影响的Meta分析森林图

2.2.9 白细胞计数与PQ中毒患者死亡的关系纳入的 23 篇研究中有 9 篇［5，8，13，15-16，18-19，21-22］报道了白细胞计数与PQ中毒死亡的关系，各研究间异质性检验提示存在异质性 （I2＝69%），采用随机效应模型分析。结果发现，白细胞计数升高可显著提高PQ中毒患者的死亡率，表明白细胞计数是PQ中毒患者的死亡预测因素 （OR＝1.45，95%CI：1.19～1.76，P＝0.000 3）， 见图 10。

图10 白细胞计数对PQ中毒影响的Meta分析森林图

2.2.10 尿药物浓度与PQ中毒患者死亡的关系纳入的 23 篇研究中有 6 篇［7-8，11-12，20，25］报道了尿药物浓度与PQ中毒死亡的关系，各研究间异质性检验提示存在异质性 （I2＝88%），采用随机效应模型分析。结果表明，尿药物浓度与PQ中毒患者死亡预测无显著相关性 （OR＝0.94，95%CI：0.85～1.05，P＝0.30）， 见图 11。

图11 尿药物浓度对PQ中毒影响的Meta分析森林图

2.2.11 入院SOFA评分与PQ中毒患者死亡的关系 纳入的 23 篇研究中有 4 篇［3，9，14，18］报道了 SOFA评分与PQ中毒死亡的关系，各研究间异质性检验提示存在异质性 （I2＝55%），采用随机效应模型分析。结果表明，入院SOFA评分是PQ中毒患者的死亡预测因素 （OR＝1.72，95%CI：1.13～2.61，P＝0.01）， 见图 12。

图12 入院SOFA评分对PQ中毒影响的Meta分析森林图

2.2.12 入院APACHE-Ⅱ评分与PQ中毒患者死亡的关系 纳入的 23 篇研究中有 5 篇［9-10，17，19，23］报道了APACHE-Ⅱ评分与PQ中毒死亡的关系，各研究间异质性检验提示存在异质性 （I2＝87%），采用随机效应模型分析。结果表明，入院APACHE-Ⅱ评分是PQ中毒患者的死亡预测因素（OR＝3.81， 95%CI： 1.59～9.16，P＝0.003）， 见图13。

2.3 发表偏倚分析 以纳入 16篇文献［3-6，8-10，13-16，18，21，23-25］的中毒剂量死亡预测因素为代表进行发表偏倚分析，其漏斗图较不对称，部分出现在95%CI之外，提示存在一定的偏倚，阴性结果的试验可能未发表。其证据强度可能受到影响。

2.4 敏感性分析 影响分析结果的的因素主要包括纳入标准、偏倚分析、失访情况、统计方法和效应量的选择等。本研究针对不同的危险结局指标，逐次剔除一项纳入研究后观察到的OR值均未超出总OR值的95%CI范围，提示合并结果相对稳定。

图13 入院APACHE-Ⅱ评分对PQ中毒影响的Meta分析森林图

图14 Meta分析纳入文献的发表偏倚分析漏斗图

3 讨论

急性PQ中毒死亡预测因素的相关研究较多，但都局限于单中心研究、样本量少、危险因素分散等问题。Meta分析是将多个独立、可以合成的临床研究综合起来进行定量分析的统计分析方法，可以弥补上述不足以期保证结论的真实性和可靠性，为临床工作者提供正确的选择与应用。本Meta分析结果显示，年龄、中毒剂量、中毒至就诊时间、血浆药物浓度、是否血液灌流、血钾浓度、白细胞计数、入院SOFA评分、入院APACHE-Ⅱ评分均是PQ中毒患者的死亡预测因素。Huang等［26］对29项研究资料进行Meta分析，结果表明PQ中毒非幸存者的APACHE-Ⅱ评分明显高于幸存者，能很好地预测患者的生存结局。PQ在人体内很少降解，绝大多数以原形经肾脏排出，24 h后可发生肾损伤。本Meta分析的合并结果显示，尿药物浓度、血肌酐、中毒至洗胃时间与患者死亡预测并无显著相关性，具体原因尚不清。目前，研究认为血浆PQ药物浓度是最可靠的预测死亡率的指标［27］；也有学者提出，血浆药物浓度的降低并不能降低PQ中毒患者的死亡率，改善患者预后结果［28］。

本研究纳入的相关文献质量总体不高，且存在着一些需要解决的局限性。首先，纳入研究数据的合并结果的异质性仍然影响Meta分析的可靠性。对中毒剂量与入院血浆药物浓度进行亚组分析，发现异质性有所降低。其次，大多数研究中百草枯中毒患者的数量仍然较少，缺少多个研究中心进行大规模的合作研究。第三，由于原始文献中各危险因素研究分散，多因素分析后独立危险因素并不完全一致。对于异质性来源，由于多因素回归性分析结局指标不宜进行亚组分析，进一步的研究应该提供关于这些中毒患者的完整数据，才使亚组分析成为可能。本研究对异质性较高的中毒剂量、血浆药物浓度、血肌酐、尿药物浓度等结局指标的Meta分析中，逐次剔除一项研究后再次分析，总体异质性结果均未发生明显变化，可能与存在临床异质性相关。此外，纳入的部分研究在原文中并未指出计算死亡率的界定时间，也一定程度上影响了合并结果的代表性。尽管本研究存在上述不足之处，但此分析克服了区域受限、单中心、小样本量等问题，能更客观地反映PQ中毒患者死亡预测与各因素间的相关性。

综上所述，在现有的证据资料基础上，本研究结果表明年龄、中毒剂量、中毒至就诊时间、血浆药物浓度、是否血液灌流、血钾浓度、白细胞计数、入院SOFA评分、入院APACHE-Ⅱ评分可能是PQ中毒患者死亡的预测因素。因此，在临床工作中，医护人员应及时识别PQ中毒患者的高危死亡人群，采取积极的预防措施，降低患者的病死率。由于所纳入研究存在潜在发表偏倚，为全面客观地评估急性PQ中毒患者死亡的危险因素，亟需大样本、多中心的高质量的对照试验加以证实。