胆石症对心血管疾病发病的影响

（华北理工大学开滦总医院 肝胆外科，河北 唐山 063000）

胆石症（gallstone disease，GSD）和心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）是中国人群中常见的疾病，GSD在中国城市居民的患病率为4.6%[1]。《中国心血管病报告2017》[2]显示：中国人群中CVD患者数持续增加，据推算现患人数达2.9亿。流行病学调查发现[3-4]：GSD患者普遍伴有肥胖症、脂质代谢异常以及不良的生活方式，如高脂饮食及缺乏体育锻炼等。Méndez-Sánchez等[5]的研究已证实，胆囊结石的形成过程中同样伴随着动脉粥样硬化的发生，继而可能影响CVD的发生和发展。

GSD与CVD发病间联系的研究可追溯到上世纪中期，至今结论仍不一致。Wirth等[6]一项涉及4万多例德国人群的回顾性研究发现，GSD增加心肌梗死及脑卒中的发病风险，但Ruhl等[7]在NHANES研究中并未发现上述关联。以往涉及GSD与CVD发病关系的研究报道多为病例对照研究或回顾性研究[8-10]，较少有前瞻性队列研究关注GSD对CVD的发病影响。开滦研究（注册号：ChiCTR-TNC-11001489）是一项以功能性社区人群为基础的调查心血管疾病危险因素的大型前瞻性队列研究，每2年对开滦集团在职及离退休员工进行健康查体，收集肝胆超声资料，并对人群CVD发病情况进行随访，为我们分析GSD与CVD间的关联提供了机会。

1 资料和方法

1.1 观察对象

2006—2007年（简称2006年度）、2008—2009年（简称2008年度）由开滦总医院、开滦林西医院、开滦赵各庄医院、开滦唐家庄医院、开滦范各庄医院、开滦吕家坨医院、开滦荆各庄医院、开滦林南仓医院、开滦钱家营医院、开滦马家沟医院、开滦医院分院共计11家医院对开滦集团在职及离退休职工进行了健康体检，我们选取2006、2008年度首次参加健康体检的共计126 847名职工，收集肝胆超声数据并对人群进行随访以收集CVD数据资料。

1.2 纳入和排除标准

入选标准：（1）首次参加2006年度或2008年度健康体检的开滦集团在职及离退休职工；（2）首次健康体检中肝胆超声资料完整者；（3）首次健康体检中完成问卷调查者。

排除标准：（1）既往患有心肌梗死、缺血性或出血性脑卒中疾病者；（2）首次健康体检中发现患有恶性肿瘤疾病的患者。本研究遵照赫尔辛基宣言，并通过开滦总医院伦理委员会批准。

1.3 资料收集

1.3.1 流行病学调查内容、人体测量学指标、生化指标检测：参照文献[11]实施。吸烟定义为近一年平均每天至少吸一支烟；饮酒定义为近一年平均每日饮酒每日饮白酒（酒精含量≥50%）100 mL，持续至少一年以上；体育锻炼定义为每周锻炼≥3次，每次持续时间≥30 min。

1.3.2 肝胆超声检查：由固定医师团队于2006年度、2008年度在相同地点对观察对象进行健康体检。由具有多年临床经验的影像科医师为体检者进行空腹腹部超声检查。采用PHILIPS公司HD-15彩色超声诊断仪，低频探头，频率3.5 MHz。体检者在检查前8 h禁食水，检查时取仰卧位，必要时可取右前斜位等其他体位，以便于观察结石的移动情况。检查胆囊将探头置于右肋缘与腹直肌外缘交界处，缓慢倾斜，直到在肝右叶下方出现胆囊轮廓；检查肝外胆管于右上腹斜切，显示肝外胆管，向下追踪直到胰头；检查肝内胆管将探头置于剑突右侧肋缘下，检查各级肝管。根据《超声诊断学》（第三版）[12]的诊断标准诊断胆囊结石和胆管结石：B超检查发现胆囊内有形态稳定的强回声团后方伴声影，随体位改变而移动可确诊为胆囊结石；胆管扩张，胆管腔内有形态稳定的强回声团后方伴声影，强回声团与胆管壁之间分界清楚可确诊为胆管结石。依据参考文献[13]将胆石症定义为：胆囊结石，胆管结石及胆囊切除术后状态。

1.3.3 CVD随访：以观察对象参加的首次体检时点为随访起点，以发生CVD为随访终点，CVD包括脑卒中和心肌梗死，脑卒中包括出血性脑卒中和缺血性脑卒中[14]，诊断标准采用世界卫生组织标准[15-16]；发生≥2次事件者以首次发生事件的时间和事件为结局，未发生事件者随访截止时间为死亡时间或末次随访时间（2017年12月31日），每年由经过培训的医务人员查阅观察对象在开滦集团所属各医院及市医保定点医院的住院诊断并记录终点事件的情况，所有诊断均由专业医师根据住院病历进行确认。

1.4 相关定义

高血压病[17]：收缩压≥140 mmHg和（或）舒张压≥90 mmHg或收缩压＜140 mmHg和舒张压＜90 mmHg但存在已经明确诊断的高血压病病史或正在服用降压药物。糖尿病[18]：空腹血糖≥7.0 mmol/L或空腹血糖＜7.0 mmol/L但存在已经明确诊断的糖尿病病史或正在使用降糖药物。

1.5 统计学分析

健康体检数据均由开滦总院及各分医院经统一培训的专业人员录入，通过网络上传至开滦总医院计算机室服务器，形成Oracle 10.2数据库，采用SAS 9.4统计软件进行分析。正态性计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验；偏态分布的计量资料采用M（Q）表示，组间比较采用秩检验（Wilcoxon）。计数资料用N（%）表示，组间比较用χ2检验。用寿命表法计算不同分组终点事件的累积发病率，并用Log-rank检验比较两组中CVD累积发病率的差异，采用Cox比例风险模型进一步分析两组CVD的风险比（hazard ratios，HR）和95%可信区间（confidence interval，CI），同时我们按性别进行分层，分析不同性别CVD的HR和95%CI。敏感性分析：为排除服用降脂药对研究结果造成的影响，本文排除服用降脂药人群后重复进行Cox回归分析，以双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 观察对象一般情况

首次参加2006、2008年度健康体检的开滦集团员工共126 847例，体检资料中胆石症数据资料完整的观察对象共122 824例，排除既往CVD、心肌梗死、脑卒中、缺血性卒中、出血性卒中病史者共3 921例，癌症患者387例，最终纳入统计分析118 516例观察对象。纳入统计分析的基线数据均来自2006、2008年度体检资料。在118 516例观察对象中，平均年龄为（50.86±12.77）岁，男94 326例，女24 190例，胆石症患者共2 901例。

胆石症组与非胆石症组观察对象的基线资料比较：胆石症组年龄、男性比例、BMI、TG、体育锻炼、吸烟、饮酒、高血压病比例高于非胆石症组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。具体见表1。

2.2 各组人群CVD发病率

在平均10.03年的随访期间内，共发生CVD 7 205例，其中心肌梗死1 674例，脑卒中5 695例，脑卒中合并发生心肌梗死的164例，缺血性脑卒中4 772例，出血性脑卒中1 101例，出血性脑卒中合并发生缺血性脑卒中的178例。胆石症组CVD、心肌梗死、脑卒中、缺血性脑卒中、出血性脑卒中累积发病率分别为7.98%、1.96%、6.24%、5.01%、1.46%；非胆石症组CVD、心肌梗死、脑卒中、缺血性脑卒中、出血性脑卒中累积发病率分别为5.48%、1.32%、4.28%、3.54%、0.8%。经Log-rank检验，两组间CVD、心肌梗死、脑卒中、缺血性脑卒中、出血性脑卒中累计发病率差异均有统计学意义（CVDχ²=29.67，P＜0.01；心肌梗死χ²=5.85，P=0.02；脑卒中χ²=24.3，P＜0.01；缺血性脑卒中χ²=16.93，P＜0.01；出血性脑卒中χ²=8.91，P＜0.01），如图1所示。

2.3 影响CVD的Cox比例风险模型

分别以是否CVD、心肌梗死、脑卒中、缺血性脑卒中、出血性脑卒中作为因变量，胆石症为自变量，以非胆石症组为对照组，校正了年龄、性别、BMI、HDL-C、LDL-C、TG、体育锻炼、吸烟、饮酒、高血压病、糖尿病、服用降脂药因素，其中年龄、BMI、HDL-C、LDL-C、TG作为连续变量引入模型，性别、体育锻炼、吸烟、饮酒、高血压病、糖尿病、服用降脂药作为分类变量引入模型。结果显示，与非胆石症组相比，胆石症组发生CVD的HR值（95%CI）为1.31（1.15～1.49）；发生心肌梗死的HR值（95%CI）为1.25（0.95～1.64）；发生脑卒中的HR值（95%CI）为1.32（1.14～1.52）；发生缺血性脑卒中的HR值（95%CI）为1.28（1.09～1.51）；发生出血性脑卒中的HR值（95%CI）为1.43（1.05～1.96）。见表2。同时我们将性别进行分层，校正了相同的因素（除性别）后，发现患有胆石症的男性观察对象患心血管疾病、脑卒中、缺血性脑卒中、出血性脑卒中的HR值高于男性人群中非胆石症组的观察对象，在女性人群中发现患有胆石症的女性观察对象患心血管疾病、脑卒中、缺血性卒中的HR值高于女性非胆石症组的观察对象详见表3。

表1 非胆石症组和胆石症组的一般情况比较

图1 各组人群CVD发病率

2.4 敏感性分析

为排除服用降脂药对研究结果的影响，本研究排除服用降脂药人群重复进行Cox回归分析，结果显示：与之前统计结果基本一致（表4）。

3 讨论

本研究首次发现胆石症（GSD）是中国北方人群发生脑卒中的危险因素。校正混杂因素后GSD患者发生脑卒中的风险增加为原来的1.32倍（95%CI1.14～1.52），其中发生缺血性脑卒中的风险增加为原来的1.28倍（95%CI1.09～1.51），发生出血性脑卒中的风险增加为原来的1.43倍（95%CI1.05～1.96）。据我们所知仅有Wei等[19]探究胆石症对脑卒中及其各亚型的影响，该研究在20岁以上的中国台湾人群中发现GSD患脑卒中发病风险增加为原来的1.29倍，其中发生缺血性脑卒中的风险增加为原来的1.28倍，发生出血性脑卒中的风险增加为原来的1.33倍。虽然台湾地区地处中国南部，而我们的观察人群居住于北方，但两个研究的结果近似，表明GSD人群发生脑卒中风险并无地区间差异。

我们的结果还验证了以往的研究结论，Upala等[20]荟萃分析6项研究，结果显示无论是欧美地区或亚洲地区GSD患者发生CVD的风险升高为原来的1.23倍；一项基于德国EPIC[6]研究的结果证实胆石症患者患CVD的发病风险是非胆石症人群的1.24倍；Olalya等[21]于中国台湾地区也发现胆石症患者发生CVD的风险增加为原来的1.32倍，本研究发现胆石症患者发生CVD的风险是非胆石症组的1.21倍（95%CI1.07～1.38）。进一步证实了GSD是CVD发病的独立危险因素，并且发病风险无种族间差异。我们在多因素分析中发现，GSD患者并未增加心肌梗死的发病风险，但Zheng等[22]在NHS研究中发现GSD患者患心肌梗死的发病风险增加为原来的1.15倍，这可能是由于中国人群CVD的特点是脑血管病比例高，而美国人群的患病特点则为心肌梗死是脑血管患者数的两倍多，这一发病特点的不同造成了病种间的差异，从而导致了研究结果的不同。

表2 胆石症影响CVD的多因素Cox比例风险模型（HR，95%CI）

表3 胆石症影响CVD的多因素Cox比例风险模型（不同性别） （HR，95%CI）

表4 胆石症影响CVD的多因素Cox比例风险模型（非服用降脂药人群） （HR，95%CI）

本研究对象包括服用降脂类药物者，由于降脂类药物可以明显降低低密度脂蛋白胆固醇水平，还可发挥改善内皮功能、抗炎、抗凝等非调脂作用[23-24]，从而降低CVD的发病率，为了排除服用降脂药物对结果的影响，我们进行了敏感性分析，排除服用降脂药物的人群后结果显示GSD患者发生CVD、脑卒中及其亚型的发病风险呈增加的趋势仍未改变，表明GSD是CVD发病的独立危险因素。

本研究虽然发现GSD是CVD发病的独立危险因素，但GSD导致CVD的机制尚不明确，可能涉及代谢途径[25]、细菌途径[26-27]和炎症途径[28-29]。（1）胆石症患者的胆汁酸和卵磷脂的分泌率下降而胆固醇分泌率升高，使得胆固醇合成能力增强并沉积于血管壁上形成斑块，造成管腔狭窄，发生动脉粥样硬化，从而增加CVD发病风险。（2）胆石症患者的肠道变形杆菌数量增多，粪卡利菌属、拉式螺旋体等肠道菌群明显减少，拉式螺旋体等肠道菌群的失调造成胆固醇代谢、尿酸代谢、氧化应激及炎症反应等基础代谢过程的紊乱，另一方面作为肠道微生物代谢产物的氧化三甲胺（trimethylamine oxide，TMAO）可以激活血管内皮细胞及平滑肌细胞，促使炎症因子的表达，从而诱导动脉粥样硬化和冠心病的发生发展，导致CVD的发病风险增加。（3）炎症也可能有着重要的影响，GSD以胆囊黏膜高度氧化应激和炎症为发病特点，动脉粥样硬化也同样是由于氧化应激引起的炎症反应，且与C反应蛋白水平的增加有关。GSD与CVD间潜在的机制仍需要进一步研究。

本研究的意义在于：我们发现GSD患者是CVD的高危人群。由于二者发病均与脂代谢紊乱有关，因此对于GSD患者首选他汀类药物治疗，这不仅可以降低血脂水平延缓GSD的进展[30]，而且也可对CVD的发病起到防控作用。另外对于需要手术治疗的GSD患者，术前我们应仔细、准确地评估心血管风险，尤其是高危患者更应进行充分的术前准备及合理的围手术期处理，以降低手术风险保证手术的成功。

虽然我们的研究首次在中国北方人群中发现GSD是脑卒中及其亚型发病的独立危险因素，但本研究也有一定的局限性：（1）本研究中未区分胆固醇性结石和胆色素性结石，无法探究结石类型的不同对心血管疾病的影响；（2）本研究在分析胆石症对心血管事件的影响时，虽然尽可能校正了所有的混杂因素，但是其他混杂因素未被校正，如生活环境变化、遗传基因等；（3）本研究中观察对象均来自开滦职工健康体检人群，以男性为主，且多为北方人群，代表性受到一定影响；（4）本研究中未考虑胆囊切除术后患者CVD的发病情况，其导致CVD的发病风险仍有待进一步探究。