亚低温联合神经节苷脂治疗新生儿缺氧缺血性脑病的疗效分析

周 伟，毕 叶，魏燕燕，邹 玲，傅大干

解放军联勤保障部队第920 医院，云南昆明 650032 1 儿科；2 检验科

新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic ischemic encephalopathy，HIE)由围生期缺血或缺氧而导致的脑部损害，是导致新生儿死亡及神经系统功能损害的重要原因，存活者常遗留不同程度的神经系统后遗症，给患儿个人、家庭和社会带来较大的经济及精神负担[1]。目前，临床尚无HIE 特效治疗方案，以往常规的治疗方法包括控制血压、改善脑干症状、维持正常呼吸、降低颅内压、促肾上腺皮质激素治疗等[2]，但整体疗效欠佳。近年来，较多的研究表明，头部亚低温治疗HIE 有明显的疗效，可降低脑代谢，减少能量消耗，减少或者抑制细胞毒性物质产生，抑制炎症反应，以达到减少脑损伤的效果，对HIE 患儿的预后起到积极的作用[3-5]。神经节苷脂作为神经细胞膜的重要成分，在神经细胞受损时起保护作用，并能在受损后促进其修复。相关研究相继报道二者联合治疗HIE 的效果值得期待，但缺乏多时间维度的研究[6-7]。本研究通过对本院既往收治的74 例HIE 患儿的治疗情况进行追踪及回顾性分析，探讨选择性头部亚低温联合神经节苷脂治疗HIE 的近期及远期综合疗效。

资料与方法

1 资料来源与分组 我院NICU 2012 年1 月- 2013 年5 月收治的74 例中、重度HIE 足月新生儿，将患儿随机双盲分为对照组和治疗组。治疗组38例，HIE 中度18 例，重度20 例，男21 例，女17 例，平均胎龄(39.05±1.17)周，体质量(3.23±0.42) kg；对照组36 例，HIE 中度19 例，重度17 例其中男22 例，女14 例，平均胎龄(39.21±1.28)周，体质量(3.20±0.36) kg。两组患儿性别、胎龄、出生体质量、危重程度等差异无统计学意义(P ＞0.05)(表1)。本实验获得解放军联勤保障部队第920 医院伦理委员会的批准，得到每名患儿家长的知情同意，并签署同意书。入选标准：所有患儿均符合2004年11 月中华医学会儿科分会新生儿学组修订的新生儿缺氧缺血性脑病的诊断标准：1)入选患儿均符合在出生后6 h 以内，胎龄≥37 周，体质量≥2 500 g；2)出生后有明显宫内窘迫史或产时窒息史，经抢救10 min 后开始出现自主呼吸，或需气管内插管维持加压呼吸＞2 min；3)生后即出现异常神经症状且持续症状＞24 h，EEG 无明显异常[8]。排除标准：1)严重先天性疾病、颅内损伤、肺出血及出血倾向、严重贫血及早产儿等；2)28 d 内死亡；3)失访。

表1 两组患儿治疗前临床资料比较Tab. 1 Comparison of clinical data before treatment between the two groups

2 治疗方法 基础治疗：两组均给予控制血压、改善脑干症状、维持正常呼吸、降低颅内压、控制感染、维持水电解质平衡等常规综合治疗。对照组：在常规综合治疗基础上应用单纯头部亚低温治疗。具体为：于出生后6 h 内采用亚低温治疗仪(HGT-20，珠海市和佳医疗设备)进行头部降温治疗，根据鼻咽部温度，设置程序自动调整降温帽水温，保持肛温33.0℃ ～ 34.5℃，持续时间为72 h。完成亚低温治疗后，采取自然复温方法，若6 h 以后体温仍低于36℃给予远红外辐射以复温。治疗组：在使用亚低温治疗过程中联合静脉滴注单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液(齐鲁制药有限公司，国药准字H20046213)，20 mg/d，1 次/d，疗程10 d。

3 观察指标 1)近期观察：分别在出生后7 d、28 d对两组患儿进行新生儿神经行为评定，结果以神经行为测定(neonatal behavioral neurological assessment，NBNA)评分表示[9]，总分40 分，以1 周内新生儿获37 分以上为正常，37 分以下尤在2 周内≤37分者需长期随访；2)血清神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)水平：分别于入院时、生后7 d 抽取两组患儿外周静脉血，采用电化学发光免疫测定法测定血清NSE 水平；3)中期观察：于18 个月龄时，比较存活率，并按照标准化Bayley 婴儿发育量表评分，结果采用智力发育指数(metal development index，MDI)和心理运动发育指数(psychomotor development index，PDI)表示；4)远期观察：统计存活率，并采用韦氏幼儿智力量表第4 版(WPPSI-Ⅲ)评分，结果以IQ 分数表示[10]。所有量表均采用双盲法评分。

4 统计学方法 采用SPSS19.0 统计软件对数据进行统计学分析。计量资料以±s 表示，组间样本均数比较用两样本t 检验，同组样本治疗前后采用配对t 检验。计数资料采用例数(%)表示，组间比较采用χ2检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1 两组近期疗效指标比较 1)NBNA 评分：7 d 时治疗组NBNA 评分为31.42±3.75 分，对照组为31.81±4.02 分，差异无统计学意义(P=0.671)28 d时治疗组NBNA 评分为35.03±2.12 分，对照组为33.61±2.61 分，治疗组评分高于对照组(P ＜0.05)。2)NSE：两组患儿血清NSE 治疗7 d 后均较入院时降低(P ＜0.05)，入院时及生后7 d 两个时段患儿血清NSE 数值，两组间差异无统计学意义(P ＞0.05)。各近期疗效指标数据及详细的组间组内比较结果见表2。

2 两组中期疗效比较 生存率：出生后18 个月时治疗组存活36 例(94.74%)，对照组存活32 例(88.88%)，两组差异无统计学意义。发育指数：治疗组智力发育指数(91.11±15.09)分，心理运动发育指数(90.39±13.00)分，均高于对照组的(82.69±12.95)分和(81.78±14.70)分(P ＜0.05)。见表3。

表2 两组HIE 患儿近期疗效比较Tab. 2 Comparison of short-term curative effects between the two groups

表3 两组患儿18 个月疗效比较Tab. 3 Comparison of medium-term (18 months) outcomes between the two groups

3 两组远期疗效比较 各患儿随访6 年，两组参加功能训练例数差异无统计学意义(P ＞0.05)，治疗组的IQ 值(83.58±18.92)分，高于对照组的(72.93±15.65)分；IQ ＜70 分11 例，低于对照组的17 例，IQ ＜85 分以上18 例，高于对照组的8 例。两组IQ 分高低分布比例有统计学差异(P ＜0.05)。见表4。

表4 两组患儿远期疗效比较Tab. 4 Comparison of long-term (6 years) curative effect between the two groups

讨 论

新生儿缺氧缺血性脑病是一种比较常见新生儿疾病，不仅围生期造成缺血缺氧损害及病理改变，一部分患儿还遗留下如活动障碍、神经发育障碍等不同程度的神经系统后遗症[11]。目前的研究表明脑组织主要依赖血液供氧进行能量供给，当HIE 发生时，脑组织发生的缺血再灌注使脑细胞能量供给显著降低，进一步发展，可因严重缺氧而发生衰亡[12]。所以在HIE 发生时给予亚低温治疗可以显著降低神经细胞的代谢率，减少细胞能量耗损，从而延缓神经细胞凋亡的发生。早在1950年亚低温疗法就在治疗新生儿窒息中得到应用[13]，直到近些年亚低温疗法才逐渐在HIE 治疗中被广泛应用，关于其疗效的研究结论也日趋明确[14-15]。然而亚低温疗法为一种外部疗法，虽然可以降低脑组织温度及代谢率，并通过多种作用机制对损伤的脑组织起到良好的神经保护作用，但单纯的亚低温疗法对于已凋亡的神经细胞无法进行恢复。因此，联合使用营养神经药物成为目前亚低温综合治疗研究的热点[7,16-17]。神经节苷脂是神经细胞膜的天然组成成分，可以帮助损伤后的中枢神经进行系统修复。研究表明神经节苷脂的量直接影响到神经修复、生长及再生[18-19]。亚低温联合神经节苷脂对HIE 的患儿进行治疗可以更好地发挥治疗优势，较好地促进神经功能的恢复，优化治疗效果[20]。

与神经系统损伤相关的蛋白种类较多[21]，NSE 是一种存在于神经元中的酶类，脑组织损伤时神经元细胞发生破裂，胞内的NSE 释放到血液中，血清中NSE 的水平一定程度上反映了脑组织的损伤程度[22]。本研究中，两组患儿的血清NSE数值治疗后7 d 均下降，但两组间数值无统计学差异，说明两种疗法均对脑功能的恢复有促进作用，且能够保护神经功能，但其间的效果差异不明显，但至28 d 时治疗组的NBNA 评分高于对照组，且18 个月龄时治疗组评分仍优于对照组，提示联合疗法在神经系统的功能恢复过程中发挥的作用时间发生于7 d 之后，且优于单纯使用亚低温治疗的对照组。其他研究结果显示，亚低温联合神经营养药物疗法的近期疗效显著，提升联合疗法能够减轻脑缺氧损伤后的神经元凋亡，对脑功能的恢复有促进作用，且能够保护神经功能，对于减少和减轻后遗症有积极作用[16]。

对于远期疗效，Azzopardi 等[5]的研究对单纯接受亚低温治疗的HIE 患儿在6 ～ 7 岁时进行随访，存活并且智商在85 分以上的比例较未接受亚低温治疗的高，但该研究未报道两组间智商均值的差异。本研究中，联合疗法的远期效果观察结果显示，治疗组不仅智商85 以上人数比例高于对照组，且智商值的均值也高于对照组，同时智商70 以下的人数比例明显低于对照组。两个研究结果的对比是否能进一步说明联合治疗的优越性，尚有待更多的研究数据及更大样本的随访研究证实。

虽然联合疗法对于神经系统的功能恢复有明显的疗效，但两组患儿中远期的病死率接近。目前国内外的8 项RCT 研究进行Meta 分析结果显示，随访至12 ～ 24 个月时，选择性头部亚低温治疗未能显著降低病死率，全身亚低温治疗能显著降低病死率[23]。提示病死率与亚低温作用的组织范围大小有关。本研究中两组患儿采用头部亚低温治疗，其治疗组织的范围一致，虽然治疗组联合使用神经营养药物，但对于治疗的组织范围仍未发生改变。这就解释了本研究中两组患儿病死率接近的原因，从而一定程度上提示亚低温联合神经节苷脂治疗HIE 可能并不能改变患儿的病死率。

本研究病例数有限，需要更长期的随访时间，但初步研究的结果提示亚低温联合神经节苷脂治疗HIE 能发挥一定的协同作用，是治疗HIE 的一个未来的研究方向。