下颌骨朗格汉斯细胞组织细胞增生症1例

吴家顺 张伟龙 李竹风 王浩帆 杨肖 张美 杨名仲 陈宇 汤亚玲

口腔疾病研究国家重点实验室 国家口腔疾病临床医学研究中心 四川大学华西口腔医院病理科，成都 610041

朗格汉斯细胞组织细胞增生症（Langerhans cell histiocytosis，LCH）在各年龄段均可发生，以儿童及青少年多见，临床表现多样，可为从单一脏器病变至危及生命的多脏器损害，最易累及颅骨等骨组织，较少发生于下颌骨。本文报道下颌骨朗格汉斯细胞组织细胞增生症1例，并结合文献探讨朗格汉斯细胞组织细胞增生症的病因、临床病理表现、诊断及治疗。

1 病例报道

患者，男，5岁，2018年2月以左侧下颌后牙疼痛1月、面部肿痛2周就诊。患者1月前自觉左侧下颌后牙疼痛就诊于成都市某诊所，口服消炎药（具体药名及剂量不详），自觉疼痛略好转。2周前患者疼痛反复发作，于当地诊所行冲洗治疗，症状无好转，左侧面部开始肿胀。3 d前于外院行输液治疗，无明显改善，肿胀疼痛加重。患者2018年2月28日就诊于四川大学华西口腔医院急诊，螺旋CT提示“左侧下颌骨骨质溶解破坏”，以“左侧下颌骨包块（骨髓炎？）”收治入院。患者一般情况尚可，饮食睡眠佳，体重无明显改变。

体格检查：体温36.9 ℃，呼吸19次·min-1，脉搏112次·min-1，血压14.67/10.53 kPa。患者发育正常，营养中等，神志清楚，皮肤及巩膜无黄染，头颅正常，耳眼鼻未见明显异常，气管居中，胸廓对称无畸形，两肺呼吸音清，心律齐，腹部平软，肝脏脾脏未触及肿大，肠鸣音正常，脊柱四肢查体未见特殊。

专科检查：患者面部不对称，左侧面颊部明显肿胀，累及腮腺咬肌区（图1A），皮肤紧张，质硬，按压疼痛。口内见覆覆盖正常，55、65、75、85牙龋坏，开口度小于一横指（图1B），开口型正常。双侧面部及颈部未扪及淋巴结肿大。

曲面断层片及螺旋CT示：左下颌角及升支骨质见类圆形透射区，边界不清，边缘粗糙，波及D67牙胚，牙囊壁不完整，D6牙根似有吸收，D7牙胚向远中移位，左下颌神经管影像局部消失。左下颌骨下后缘密质骨未见确切骨膜反应征像。影像诊断：左下颌骨破坏征象，考虑骨髓炎改变，不排除嗜酸性肉芽肿，请结合临床（图2）。

图 1 术前面部观Fig 1 Preoperative facial view

治疗：在全身麻醉下行“左侧下颌骨病灶清除活检术”，术中刮除病变区组织，术后给予抗感染、消肿及支持治疗，之后转至四川大学华西医院肿瘤科行放射治疗。

术后组织病理学检查示：左下颌骨富含巨细胞的增生性病变，多核巨细胞及嗜酸性粒细胞呈灶性浸润，倾向LCH，建议进行免疫组织化学染色后进一步确诊（图3）。免疫组织化学染色：CD68/磷酸葡萄糖变位酶1（phosphog lucomutase 1，PGM-1）（+）、S-100（+）、CD1a（部分+）、朗格汉斯细胞特异性凝集素Langerin（少数+）。BRAF基因突变检测：15号外显子点突变（V600E）（图4）。诊断：左下颌LCH。

图 2 术前全景片及CTFig 2 Preoperative panoramic radiograph and CT

图 3 术后病理 苏木精-伊红Fig 3 Postoperative pathology hematoxylin-eosin

图 4 术后病理 免疫组织化学 × 400Fig 4 Postoperative pathology immunochemistry staining × 400

2 讨论

LCH，原称组织细胞增生症X，世界卫生组织分类（2016版）中将LCH划归为造血与淋巴组织肿瘤中的组织细胞和树突细胞肿瘤范畴[1]。根据病变累及范围和临床表现，LCH可分为3种基本类型：单灶性LCH、单系统多灶性LCH、多系统多灶性LCH。

LCH的病因尚不清楚，多认为与吸烟、免疫功能异常、病毒感染、代谢性紊乱性疾病有关，也有研究[2-3]表明LCH中细胞呈克隆性生长，认为LCH为肿瘤性起源。LCH中BRAF癌基因突变频率高，其突变率为48.5%[4]，该基因突变被认为在LCH发病中发挥着重要的作用。BRAF是一种由RAS偶联的受体络氨酸激酶活化的蛋白激酶，在RAS-RAF-MEKERK信号通路中发挥着重要作用，参与细胞分裂周期、增殖及凋亡等生物学功能的调节。研究[5]发现，BRAF癌基因的点突变多位于第15和11外显子上, 其中80%～90%突变是发生在第15外显子1 799位的核苷酸。多种良恶性肿瘤（痣、甲状腺乳头状癌、毛细胞星形细胞瘤、恶性黑色素瘤等）中均存在高频率的BRAF V600E突变[6]。在临床上，BRAF抑制剂作为治疗LCH的靶向药物开始应用[7]。但关于BRAF激酶抑制剂靶向治疗LCH的研究较少，因此尚需要大样本数据进一步支持其治疗的有效性及安全性。

LCH的组织病理学特点是朗格汉斯细胞异常增生，伴嗜酸性粒细胞和其他炎细胞浸润。不同病变类型中，各细胞数量不等，也可出现泡沫细胞和多核巨细胞。异常增生的朗格汉斯细胞呈圆形或卵圆形，体积较大，不具备树突状凸起，核呈圆形或不规则，有核沟凹痕或分叶。LCH的诊断常需结合临床表现、影像学检查及病理学检测进行，美国组织细胞学会协作组提出了LCH三级诊断标准，即初步诊断、明确诊断和最终诊断[8]。最终诊断是在前面诊断的基础上，电镜查到朗格汉斯细胞中的Birbeck颗粒或CD1a阳性、Langerin（CD207）阳性。目前分子病理学及超微结构病理学的诊断技术在LCH的最终诊断中占有重要地位。Birbeck小体是朗格汉斯细胞独特的细胞超微结构，具有很重要的诊断价值。该颗粒在电镜下为长度不一的小管状或网球拍状结构，本质为细胞膜内陷，功能尚不清楚。但即使在电镜下典型的朗格汉斯细胞也并非全部都能够查见Birbeck小体，研究显示仅2%～69%的朗格汉斯细胞查见典型的Birbeck小体[9]。因此，即使电镜下未查见Birbeck小体，只要表现出典型的苏木精-伊红染色表现及免疫表型仍可诊断为LCH。由于电镜检测阳性率不高、费用高昂、需要特殊仪器、容易出现组织固定欠佳等问题，在临床上应用并未广泛开展。

目前用于LCH诊断的主要标志物包括：Langerin、CD1a、S-100、CD68/PGM-1等。Langerin是朗格汉斯细胞产生的特异性凝集素，是选择性表达于表皮内朗格汉斯细胞的分子，通过与细胞膜甘露醇结合，诱导细胞内Birbeck颗粒形成，属于高度特异的朗格汉斯细胞标志物[10]。正常情况下Langerin表达于朗格汉斯细胞聚集的组织，包括表皮、支气管黏膜、淋巴结等，位于细胞膜和细胞质[11]。Langerin可能只表达于未成熟的朗格汉斯细胞，但在非朗格汉斯细胞也有表达[12]。CD1a抗原是一种糖蛋白，可以在朗格汉斯细胞、真皮的树突细胞和皮质胸腺细胞等中表达，定位于细胞膜。CD1a可以在不同部位及不同阶段的LCH被检测到，被认为最具有诊断特异性，但其也存在一定的假阴性率[13]。S-100属于钙结合蛋白，定位于细胞浆和细胞核，其阳性的朗格汉斯细胞往往呈灶状或片状分布，阳性率高，敏感性接近100%，但由于特异性差，其他细胞亦可呈阳性表达，因此仅仅S-100阳性并不能诊断为LCH，因此仅具有初步诊断价值，尚需结合其他标志物分析。CD68/PGM-1（+）属于Ⅰ型跨膜糖蛋白，位于吞噬体或溶酶体中，在细胞表面较少表达。CD68是髓单核细胞标志，在单核细胞和巨噬细胞表达，朗格汉斯细胞中可表达于细胞质或细胞膜，CD68可起到辅助LCH的诊断[14]。

根据LCH的临床表现、组织病理特征，结合电镜及免疫组织化学技术，可以对口腔颌面部的LCH做出诊断，但仍需要注意与相关颌面部疾病进行鉴别。骨LCH在影像学及临床表现上应与骨髓炎、原发性骨肿瘤以及其他类型的组织细胞增生性疾病相鉴别。1）骨髓炎与LCH在临床及影像学表现上较难以区分，在病理学上骨髓炎表现为炎症细胞浸润，常可见死骨成分，嗜酸性粒细胞及典型的朗格汉斯细胞少见，而LCH的死骨并不多见。本文病例在入院时曾诊断为颌骨骨髓炎，术后病理确诊为LCH。2）原发性骨肿瘤。原发性骨肿瘤在X线片上可以表现出骨质破坏及骨膜反应等，有时与骨LCH难以区分，但通过组织病理学及特异的免疫组化检查可将二者鉴别。LCH镜下常有多少不等的多核巨细胞，因此须与颌骨的巨细胞病变加以鉴别诊断。1）巨细胞肉芽肿。巨细胞肉芽肿好发于20～30岁，女性稍多，下颌骨前牙区多见。X线表现为界限清楚的密度减低区。镜下可有多个出血坏死灶或新骨形成区，周围聚集多核巨细胞，巨细胞较小，但无典型的朗格汉斯细胞。2）骨巨细胞瘤。骨巨细胞瘤少见，好发于25岁以上成年人，表现为生长迅速的肿块，伴疼痛或下唇麻木。X线多为多囊性骨破坏。组织病理特征为体积较大的巨细胞，分布均匀，但细胞核向中心聚集。3）甲状旁腺机能亢进。颌骨肿大、牙松动移位、肾病为诊断甲状旁腺机能亢进的重要三组表现，同时血清学检查可见血清钙和血清碱性磷酸酶增加。镜下见较多的多核巨细胞、血管外细胞聚集和含铁血黄素沉积，吸收区可见反应性新骨形成。

目前LCH的治疗手段主要包括手术、放疗及化疗，主要依据病变部位及受累范围选择不同的治疗手段[15]。单骨LCH的预后良好，可有自愈倾向，病灶可以手术刮除或局部放疗；骨多病灶损害的LCH患者，可采用放疗、局部化疗或联合使用；累及多脏器者可行全身化疗，对于顽固性病变可采用骨髓移植辅以高剂量放疗及化疗的方法[14]。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。