HER2阳性和三阴性乳腺癌新辅助化疗后选择性避免腋窝手术分期的研究

石志强，邱鹏飞，刘雁冰，赵 桐，孙 晓，陈 鹏，王春建，张朝蓬，丛斌斌，王永胜

1.山东省肿瘤防治研究院（山东省肿瘤医院）乳腺病中心，山东 济南 250117；2.山东第一医科大学（山东省医学科学院），山东 济南 250062

新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）目前已成为局部晚期乳腺癌及炎性乳腺癌最佳治疗模式，以及大多数Ⅱ、Ⅲ期人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性和三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）患者的优选治疗模式［1］。NAC不仅可使不可手术切除的乳腺癌变为可手术，而且可使有保乳意愿的患者实现保乳，同时也起到了体内药敏试验的作用［2］。NAC后病理学完全缓解（pathologic complete response，pCR）被认为是长期生存获益的替代指标并与分子分型显著相关［3］。对于HER2阳性和TNBC患者，NAC后腋窝淋巴结（axillary lymph node，ALN）病理学阴性（ypN0）率可达70%～80%［4-6］。

前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）是一种微创分期技术，但存在一定的创伤性及并发症，患者SLNB术后18个月内出现淋巴水肿和感觉异常的比例分别为7.0%和8.7%［7］。鉴于HER2阳性和TNBC患者NAC后的高ypN0率，使其NAC后选择性避免腋窝手术分期的研究受到越来越多的关注。本研究旨在通过分析HER2阳性和TNBC患者的临床病理学特征与NAC后ypN0的相关性，探讨其NAC后选择性避免腋窝手术分期的可行性及可能获益人群。

1 资料和方法

1.1 患者资料

回顾性分析2010年1月—2018年8月山东省肿瘤防治研究院（山东省肿瘤医院）收治的865例接受NAC患者的临床病理学资料，年龄范围27～70岁，中位年龄47岁，其中HER2阳性和TNBC患者共184例（21.3%）：HER2阳性组89例（48.4%），TNBC组95例（51.6%），NAC后总体pCR（total pCR，tpCR）率为35.3%（65/184）。Ki-67标记指数定义为10个高倍视野中细胞核阳性细胞占全部肿瘤细胞的平均比≥20%。NAC前所有患者均接受完整的影像学评估，对可疑阳性ALN行细针抽吸细胞学检查。

入组患者术前均行蒽环类联合紫杉类药物完整疗程的化疗，HER2阳性患者均行抗HER2靶向治疗（曲妥珠单抗）。

乳房影像学完全缓解（breast radiologic complete response，brCR）定义为NAC后行磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查乳房内未发现残存病灶，NAC后ALN临床阴性（ycN0）定义为NAC后影像学检查未发现异常ALN。乳房pCR（breast pCR，bpCR）定义为乳腺原发灶中无浸润性癌（ypT0/is），ypN0定义为ALN或前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）无乳腺恶性肿瘤细胞，而tpCR定义为ypT0/isN0M0［3］。排除标准为炎性乳腺癌、术前行腋窝手术和放疗及NAC过程中疾病进展的患者。

1.2 方法

初始临床淋巴结阴性（clinically nodalnegative，cN0）患者，若行NAC后评估ALN仍为阴性则行SLNB，术中行SLN印片细胞学及冰冻切片快速病理学检查，仅对SLN阳性者行腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection，ALND）。NAC前穿刺细胞学检查证实临床淋巴结阳性（clinically nodal-positive，cN+）且NAC后ALN转阴者，SLNB后转行ALND，若NAC后体格检查及超声评估ALN阳性则直接行ALND。接受SLNB的患者均采用联合示踪技术，术前注射核素示踪剂，术中联合应用亚甲蓝染料寻找SLN。病理学检查发现宏转移、微转移及孤立性癌细胞者均定义为SLN阳性或ALN阳性（ypN+）。

1.3 统计学处理

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，计数资料的组间比较采用χ2检验或Fisher精确测定法检验，P＜0.05为差异有统计学意义。然后对差异有统计学意义的因素行多因素logistic回归分析。

2 结果

2.1 NAC后ypN0与临床病理学特征的相关性

HER2阳性和TNBC患者NAC后ypN0率为57.1%（105/184）。单因素分析显示，NAC前肿瘤分期、淋巴结分期及Ki-67，NAC后ycN0、brCR及bpCR均与NAC后ypN0显著相关（P＜0.05），而绝经状况、病理学类型及分子分型与NAC后ypN0无关（P＞0.05，表1）。多因素分析显示，NAC前临床淋巴结分期、bpCR及ycN0是NAC后ypN0的独立预测因素（P＜0.001，表2）。

2.2 cN0/1患者NAC后选择避免腋窝手术分期的可行性

cN0→ycN0组37例，NAC后bpCR率和ypN0率分别为45.9%（17/37）和94.6%（35/37）。NAC后bpCR和未达bpCR患者ypN0率分别为100.0%（17/17）和90.0%（18/20）（P=0.178，图1）。

cN1→ycN0组42例，NAC后bpCR率和ypN0率分别为59.5%（25/42）和76.2%（32/42），NAC后bpCR和未达bpCR患者ypN0率分别为95.8%（23/24）和55.6%（10/18）（P＜0.001）；cN1→ycN1组40例，NAC后bpCR率和ypN0率分别为20.0%（8/40）和35.0%（14/40），NAC后bpCR和未达bpCR患者ypN0率分别为87.5%（7/8）和21.9%（7/32）（P＜0.001，图1）。NAC后未达bpCR的cN1患者ALN转移的相对风险（relative risk，RR）是bpCR患者的10.56倍（95% CI：2.720～41.003；P＜0.001）。32例NAC后bpCR的cN1患者中发现2例ALN转移：1例只有1枚阳性ALN，1例有2枚阳性ALN，未发现≥3枚阳性ALN转移的患者（表3）。

表1 乳腺癌患者的临床病理学特征与NAC后ypN0的相关性Tab.1 The correlation between ypN0after NAC and clinicopathological characteristics of the breast cancer patients

表2 NAC后ypN0相关因素的多因素logistic分析Tab.2 Multivariate logistic analysis of ypN0related factors after NAC

图1 HER2阳性和TNBC的CN0/1患者NAC后bpCR与ypN0的相关性Fig.1 Correlation between bpCR and ypN0in cN0/1patients with HER2 positive and TNBC

表3 未达bpCR与bpCR的cN1患者NAC后病理性ALN状态Tab.3 Pathologic ALN status in cN1patients with and without a bpCR after NAC

3 讨 论

从局部晚期乳腺癌到早期乳腺癌，NAC适应证在过去10多年里日趋完善［8］。随着分子分型指导的NAC和靶向治疗效果不断改善，tpCR率不断提高，HER2阳性和TNBC患者尤其显著，tpCR率可达到60%或更高［6］。NAC后tpCR不仅可作为乳腺癌患者远期生存的替代指标［3］，而且影响着乳腺癌局部区域的降阶梯治疗［9-11］。NAC不仅可使乳腺原发肿瘤降期以增加保乳手术的机会，也可使约40%的ALN阳性患者降期为阴性患者［12］。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）乳腺癌临床实践指南V1和V2版（2017年）推荐，对于行NAC的cN0患者，NAC前后均可行SLNB，而V3版之后的指南则更改为推荐NAC后行SLNB［9］。St.Gallen专家共识（2017年）［11］对于初诊cN1且NAC后ALN转阴患者，53.6%的专家认为NAC后行SLNB检出的SLN＞2枚才能保证其准确性。Z1071试验［13］和SENTINA试验［14］证实，使用联合示踪剂、检出SLN＞2枚及NAC前标记阳性ALN并于术中检出，可将假阴性率（false negative rate，FNR）降低到10%以下，NCCN乳腺癌临床实践指南（2017年）也推荐使用以上技术行SLNB（2B类证据）［9］。但SLNB的并发症也是不可忽视的，Fleissig等［7］进行了一项为期18个月的随机对照研究，结果显示，尽管SLNB的术后并发症较ALND明显减轻，但仍有7%的患者出现上肢水肿，8.7%诉手臂麻木感。本研究显示，NAC后bpCR的cN0及部分cN1患者（NAC后降期为ycN0）的ypN0率为97.6%（40/41），提示针对这部分患者，可以考虑避免腋窝手术。

迄今为止，乳腺癌的外科治疗已进入不断优化的降阶梯治疗，乃至避免手术的时代。正在进行的SOUND研究（NCT 02167490）和INSEMA研究（NCT 02466737）旨在探索早期乳腺癌患者腋窝临床及超声检查阴性能否避免SLNB，而ASICS研究拟探索cN0患者NAC后避免SLNB的可行性［15］。这三项研究结果的公布可能会改变目前的临床实践，从而提出cN0患者在SLNB替代ALND的基础上进一步实现腋窝降阶梯处理（避免腋窝手术分期）的新理念。

美国MD Anderson癌症中心对527例T1-2N0-1M0的HER2阳性和TNBC患者行前瞻性队列研究，以期用bpCR预测NAC后ypN0的患者，并开展免除腋窝手术的临床研究［16］，结果发现，初始超声显示，cN0组290例，NAC后bpCR和未达bpCR患者分别为116和174例，其ypN0者分别为116和164例（100.0%和94.3%，P＜0.01）；初始活检证实cN1组237例，NAC后bpCR和未达bpCR患者分别为77和160例，其ypN0者分别为69和68例（89.6%和42.5%，P＜0.01）。NAC后未达bpCR的cN1患者ALN转移的RR较bpCR患者高5.30倍（95% CI：2.7～10.3，P＜0.001）。在上述研究的基础上，美国MD Anderson癌症中心回顾性纳入30 821例T1-2N0-1M0的乳腺癌患者［17］，结果显示，NAC后bpCR的HER2阳性和TNBC的cN0患者ALN残留转移的风险＜2%，可考虑避免腋窝手术。本研究结果显示，NAC后bpCR的cN0及部分cN1患者（NAC后降期为ycN0）的ypN0率为97.6%（40/41），其腋窝转移风险较低，使其NAC后选择性避免腋窝手术分期成为可能，与Siso等［18］的研究结果相一致。本研究结果也显示，NAC后bpCR的cN1患者虽有2例ALN转移，但病理学检查未发现≥3枚阳性ALN转移的患者，提示NAC后bpCR的cN1患者ALN残留转移负荷较低，仍可考虑选择性避免腋窝手术分期。

本研究结果显示，NAC前临床淋巴结分期、bpCR及ycN0是NAC后ypN0的独立预测因素，NAC前临床淋巴结分期和ycN0在临床工作中较易获得，但bpCR只能通过手术后病理学检查才能获知，这成为预测NAC后ypN0最大的障碍。作为bpCR的预测指标，肿瘤分子分型、NAC方案和乳腺影像学检查都缺乏准确性。然而利用影像学方法引导的微创活检（minimally invasive biopsy，MIB）技术有准确预测NAC后bpCR的潜力［19-20］。Heil等［21］对50例NAC后达到临床及影像学完全缓解的乳腺癌患者，术前行超声引导的真空辅助微创穿刺活检（vacuum assisted biopsy，VAB）。在具有组织学代表性的VAB样本中（n=38），预测NAC后bpCR的阴性预测值（negative predictive value，NPV）和FNR分别为94.4%（95% CI：87.1～100.0）和4.8%（95%CI：0.0～11.6），与美国MD Anderson癌症中心研究［22］的结果相一致。

综上所述，NAC前肿瘤分期、淋巴结分期及Ki-67标记指数，NAC后ycN0、brCR及bpCR均与NAC后的ypN0显著相关，其中NAC前临床淋巴结分期、bpCR及ycN0是NAC后ypN0的独立影响因素。在HER2阳性和TNBC患者中，NAC后bpCR与ALN状态具有高度相关性。NAC后bpCR的cN0及部分cN1患者（NAC后降期为ycN0）ALN残留转移的风险＜5%，使其选择性避免腋窝手术分期成为可能，这将有助于降低术后并发症，改善患者的生活质量，降低医疗成本。本研究的结论若推广至临床工作中，仍需大型前瞻性临床试验对避免腋窝手术患者的总生存率及局部区域复发率的研究。