18F-PSA-1007 PET/CT在初诊前列腺癌精准评估中的价值及对临床治疗决策的影响

四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心；电子科技大学医学院泌尿外科，四川 成都 610041

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是欧美国家男性发病率最高的恶性肿瘤，中国发病率逐年上升，且诊断时多为中晚期［1-2］。前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）为一Ⅱ型跨膜蛋白质，在PCa细胞上呈高表达，近年来，关于PSA的研究很多，特别是PSA-PET/CT在PCa中的应用发展迅速，与MRI、骨扫描等传统检测方式相比，PSA-PET/CT具有更高的灵敏度、特异度及转移灶的早期检出率，可对PCa进行精准分期［3-4］。国内目前能开展PSA-PET/CT检查的中心较少，且基本为68Ga-PSA-11 PET/CT，尚未见针对PCa开展18F-PSA-1007 PET/CT检查的报道，四川省肿瘤医院PET/CT中心已率先开展此项检查，因此本研究总结分析2018年11月—2019年2月四川省肿瘤医院18例确诊并行18F-PSA-1007 PET/CT检查的未治疗PCa患者的临床资料，评价18F-PSA-1007 PET/CT对PCa原发灶和远处转移灶的诊断效能，以及对临床治疗决策的影响，报道如下。

1 资料和方法

1.1 患者一般资料

收集2018年11月—2019年2月四川省肿瘤医院18例初诊确诊未治疗的PCa患者为研究对象，均经病理活检证实为前列腺腺泡腺癌，全身骨扫描提示有不同程度多发性骨转移灶，CT、MRI或PET/CT提示腹膜后、盆腔淋巴结等部位转移。Gleason评分用于判断PCa的分化程度，临床分期标准依据2010年美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）TNM分期法。总结患者一般临床病理学特征［发病年龄、美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）状态评分、PSA、病理学类型、Gleason评分、分级分组等］。

1.2 18F-PSA-1007 PET/CT检查程序

采用德国Siemens公司Biograph mCT-64 PET/CT扫描仪，18F同位素由日本住友公司HM10-HC医用回旋加速器制备，PSA-1007配体由德国ABX公司提供。18F-PSA-1007放化纯度＞99%。将制备好的18F-PSA-1007于检查前3 h经肘静脉注射入患者体内，剂量为7～10 mCi，药物注射完成后嘱患者休息多饮水、多排尿，3 h后行PET/CT扫描，患者双手上举，双手臂贴耳，平静呼吸，扫描范围从头顶至大腿根部。低剂量CT取自动毫安秒120 kV电压扫描，矩阵512×512，厚度5 mm，PET/CT图像采集取5～6个床位，每个床位2～3 min，重建方法：TrueX+TOF（ultraHD-PET），迭代次数3，子集数21。

1.3 图像分析

18F-PSA-1007 PET/CT检查结果分别由四川省肿瘤医院PET/CT中心3名经验丰富的医师对PET/CT图像进行双盲诊断。18F-PSA-1007 PET/CT图像中，除唾液腺、肝脏、胆囊、前列腺、肾脏、小肠等可见生理性摄取的部位外，将其他部位出现局部放射性异常摄取的浓聚灶判定为阳性（即肿瘤）病灶，如淋巴结和骨骼的局灶性放射性增高灶可诊断为转移灶。采用感兴趣区方法半定量计算分析肿瘤放射性摄取，以最大标准化摄取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）表示。18F-PSA-1007 PET/CT阴性患者中，计算机自动勾画前列腺容积内SUVmax，再评估其灵敏度、特异度和准确率等。

1.4 临床治疗决策分类总结

根据患者实际临床分期，按照根治性前列腺切除术（radical prostatectomy，RP）、根治性前列腺放疗（加或不加内分泌治疗）、内分泌治疗+多西他赛化疗、单纯内分泌治疗等治疗类型行分类统计总结。

1.5 统计学分析

运用SPSS 21.0软件对数据进行分析，用方差趋势性检验分别检测SUVmax与Gleason及PSA的相关性，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的一般资料和病理学特征

18例患者年龄50～82岁，中位年龄66岁。1例伴有原发性肺癌。ECOG状态评分0分9例（50%），1～2分9例（50%）。血清PSA为5.86～582.00 ng/mL，中位PSA为112.50 ng/mL，其中PSA≥100.00 ng/mL 9例（50%），10.00～100.00 ng/mL 7例（38.9%），＜10.00 ng/mL 2例（11.1%）。病理学类型：18例均为前列腺腺泡腺癌，可见神经血管侵犯7例（38.9%）。其中3例为外院病理学检查确诊（1例为骨转移灶活检明确），故Gleason评分不详，四川省肿瘤医院经会阴前列腺穿刺活检病理学检查证实15例，Gleason评分为7～10分，其中7分4例（26.7%），8分4例（26.7%），9～10分7例（46.6%）。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）/国际泌尿病理协会（International Society of Urological Pathology，ISUP）分级分组：第2组2例（13.3%），第3组2例（13.3%），第4组4例（26.6%），第5组7例（46.7%）。

2.2 18F-PSA-1007 PET/CT检查结果

通过18F-PSA-1007 PET/CT检查，18例患者全部发现前列腺及前列腺外阳性病灶，患者肿瘤组织呈局灶性放射性摄取（图1），诊断PCa的灵敏度、阳性预测值和准确率均为100%。其中无转移5例，中位PSA为12.0 ng/mL，发现转移13例，中位PSA为182.0 ng/mL，转移率高达72.2%；临床TNM分期：cT2N0M04例（22.2%），cT3-4N0M01例（5.6%），cTanyN1M02例（11.1%），cTanyN0M14例（22.2%），cTanyN1M17例（38.9%）。其中发现10例淋巴结转移（包括4例单纯盆腔淋巴结转移和6例腹膜后等区域外淋巴结转移），10例骨转移，3例内脏（肺）转移，其中位PSA分别为200.5、212.5、174.5和322.0 ng/mL。最常见的转移部位为骨骼，其次是腹膜后及盆腔淋巴结等，最常见的内脏转移为肺。7例（38.9%）符合高肿瘤负荷［即内脏转移和（或）骨转移病灶超过4处，同时有超过1处位于盆腔或脊柱］PCa，中位PSA为322.0 ng/mL。

图1 PCa在18F-FDG PET/CT和18F-PSA-1007 PET/CT的图像表现Fig.1 Imaging findings of PCa on18F-FDG PET/CT and18F-PSA-1007 PET/CT

2.3 PCa患者的SUVmax与PSA和Gleason评分的关系

18例PCa患者的前列腺原发灶的中位SUVmax为13.05，PSA＜10 ng/mL（2/18）、10～100 ng/mL（7/18）和≥100 ng/mL（9/18）的患者SUVmax分别为11.05±0.35、19.03±15.34和20.46±16.57；Gleason评分为7（4/15）、8（4/15）和9～10（7/15）的患者SUVmax分别为20.46±18.48、18.33±15.25和22.39±15.97，提示PSA和Gleason评分均与SUVmax无显著相关性（P＞0.05）。

2.4 PCa患者的临床治疗策略

通过18F-PSA-1007 PET/CT检查对18例PCa患者精准分期，最终在临床治疗策略方面：除1例患者（合并原发性肺癌）因故放弃治疗；其余17例中，4例（23.5%）患者采用单纯联合雄激素阻断（combined androgen blockade，CAB，抗雄激素治疗+去势治疗）治疗；4例（23.5%）采用CAB治疗+多西他赛化疗；6例（35.3%）采用PCa根治手术（其中4例高危同时行盆腔淋巴结清扫术），与术后病理学分期对比，其中3例临床与病理学分期完全符合，2例术前临床分期偏低，1例术前临床分期偏高；1例（5.9%）行CAB治疗+根治性放疗；2例（11.8%）行CAB治疗+姑息性放疗。与原临床治疗计划比较：2例因排除骨转移，1例因排除肺转移，1例因排除膀胱受侵，均改行RP；1例因发现肺转移，1例因发现广泛区域外淋巴结转移，1例因发现全身骨转移，均改行内分泌治疗+多西他赛全身化疗；1例因发现区域外淋巴结转移改行内分泌治疗，改变方案率为47.1%（8/17）。

3 讨 论

PCa是男性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，在美国，其发病率位居男性所有恶性肿瘤的第1位，在全球男性恶性肿瘤的发病率排第2位、死亡率排第5位［2］。近年来，中国PCa的发病率也逐年呈上升趋势，约为10/10万［3］。虽然早期PCa可以通过根治性手术或放疗达到根治目的，但仍有许多患者在初诊时就已出现肿瘤转移，且根治性治疗后生化复发（biochemical recurrence，BCR）较常见，而其中一部分患者又会出现临床复发或继而不可避免地出现病情进展，演变为去势抵抗性前列腺癌（castrationresistant prostate cancer，CRPC），5年生存率仅为10%～15/%，如何早期有效准确地评估PCa患者的分期和复发、转移等，从而以此为依据来制定最佳的个体化临床治疗策略亟待解决。目前对PCa复发和转移灶的评估主要靠影像学方法，包括CT、MRI、骨扫描等，但其准确性及有效性往往较低，如TRUS和CT检测PCa复发的灵敏度仅为25%～54%，CT和MRI对淋巴结转移检查的灵敏度为30%～80%［5］。即使常规18F-FDG PET/CT其灵敏度亦有限，往往不能有效地早期发现PCa复发或转移病灶，特别是当PSA较低时，所以临床需要更高灵敏度和特异度的分子影像学检查手段。

PSA是一种由750个氨基酸残基组成、相对分子质量为（100～120）×103的Ⅱ型内在膜蛋白，PSA在PCa细胞中的表达量通常为正常前列腺细胞的100～1 000倍，而在低分化、转移性、CRPC的PCa细胞中表达量更高。PSA胞外段活性中心与PSA配体结合后，通过网格蛋白内化作用使其转移至PCa细胞内，并能够在细胞内存留一段时间，从而让偶联于配体的核素在胞内不断沉积，有利于进行核素显像，甚至核素治疗［6］，PSA的细胞外活性部分（叶酸水解酶I）可被11C、18F、89Zr、64Cu、86Y和68Ga等多种放射性核素标记［7］，68Ga和18F为靶向PSA的优良显像剂，由于68Ga-PSA和18F-PSA具有良好的生物学分布及对PCa细胞亲和力高，进行PET/CT显像时，能够得到反映PCa病灶在体内分布的影像，68Ga/18F-PSA-PET/CT的原理即基于此。据报道，PSA-PET/CT灵敏度和特异度均高于目前认可的PET显像剂，其应用范围从原发性肿瘤到局部分期、生化复发、转移和图像引导干预［8］，对高危PCa患者分期和RP后BCR检测具有重要价值［9］。与传统检测方式相比，其最大的优势在于可发现盆腔淋巴结或骨的微小转移灶［10-11］，研究证明，68Ga-PSA-PET/CT较传统检查方法在探测PCa初诊患者远处转移灶时检验效能更高，能探测到更多的远处转移灶［12-13］。68Ga-PSA-11由于通过肾排泄有局限性，如示踪剂在尿路积聚可影响RP后局部复发的诊断，而18F-PSA-1007则由于其肾排泄低可以避免这方面的影响［1］，18F-PSA-1007可能在肿瘤局部复发或盆腔淋巴结转移评估方面更具优势［14］。

近年欧美许多国家已经将68Ga-PSA-11/18F-PSA-1007 PET/CT应用于RP后BCR患者是否存在早期临床局部复发、远处转移等方面，效果显著，而国内研究还少，处于起步阶段，且主要为68Ga-PSA-11 PET/CT。18F-PSA-1007 PET/CT所用示踪剂的正电子能量低，半衰期长，体内清除快，可进行延迟显像，能得到更高肿瘤与背景比（tumor-to-background，T/B）的图像，对PCa复发病灶的检出比68Ga-PSA-11 PET/CT更敏感［15］。Kesch等［16］采用18F-PSA-1007 PET/CT和多参数MRI（multi parametric MRI，mpMRI）检测10例高危PCa患者，其阴性预测值为91%，准确率为93%，而mpMRI分别为91%和87%，证实18F-PSA-1007 PET/CT有望实现准确局部分期，阳性预测值虽与mpMRI相同，但准确率更高。回顾性分析40例PCa患者采用18F-PSA-1007 PET/CT评估生化复发、初始分期或治疗随访，检测出的阳性病变18F-PSA-1007摄取120 min时较60 min时明显增加，具有良好的盆腔影像学显像的潜在优势［17］。对3个学术中心251例RP后BCR行18F-PSA-1007 PET/CT检测患者进行回顾性分析，发现其中有204例存在临床复发（81.3%），PSA≥2.0 ng/mL、1.0 ng/mL≤PSA＜2.0 ng/mL、0.5 ng/mL≤PSA＜1.0 ng/mL和0.2 ng/mL≤PSA＜0.5 ng/mL水平检出率分别为94.1%(79/84)、90.1%(50/55)、74.5%(35/47)和61.5%(40/65)，局部复发率为43.7%（62例），盆腔淋巴结转移率为40.6%（102例），腹膜后淋巴结转移率为19.5%（49例），膈上淋巴结转移率为12.0%（30例），骨和内脏转移率分别40.2%（101例）和3.6%（9例），对接受雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）的患者早期6个月内进行检查发现检测效能更高（91.7%vs78.0%），18F-PSA-1007 PET/CT对RP后BCR患者复发的阳性检出率较68Ga-PSA PET/CT高［18］。本研究的18例患者中位PSA为112.5 ng/mL，Gleason评分8～10分和WHO/ISUP分级分组第4、5组均达到11例（73.3%），提示高危/极高危Pca占据初诊PCa的绝大部分。18F-PSA-1007 PET/CT准确诊断了全部18例PCa，灵敏度、阳性预测值和准确率均为100%，其中发现转移13例，转移率高达72.2%，提示最常见的转移部位为骨骼，其次是腹膜后及盆腔淋巴结等，最常见的内脏转移为肺，与以往文献报道相似。另外发现18例PCa患者的PSA和Gleason评分均与SUVmax无显著相关性（P＞0.05），与设想中高危或极高危患者的肿瘤组织放射性摄取应更高不符，分析可能与样本量较少等因素有关。

对于RP后BCR的PCa患者的治疗常规采用挽救性放疗（salvage radiotherapy，SRT），但SRT治疗后经常又出现PSA升高，表明患者在治疗前存在放疗区域外的病灶，而常规影像学检查通常却没有阳性发现。Emmett等［19］比较18F-FDG PET/CT、68Ga-PSA-11 PET/CT、mpMRI影像手段评估筛选能从SRT中获益的人群，发现PSA-PET/CT对BCR患者采用普通影像学检查表现为阴性/模棱两可的前列腺窝以外的转移灶有很高的阳性率，提示PSAPET/CT对采用SRT的重要指导作用。Giesel等［20］首次报道18F-PSA-1007 PET/CT在RP后和辅助放疗后PSA 0.08 mg/L这个水平发现生化复发，腹膜后和髂血管旁发现17个淋巴结转移，早期采用ADT代替局部挽救治疗，提示18F-PSA-1007 PET/CT可以在PSA非常低的水平提供关键的信息以正确地评估疾病，指导临床治疗。在18F-PSA-1007 PET/CT基础上进行的精准分期，本研究共有8例改变了原治疗方案，改变方案率为47.1%（8/17），接近50%，表明18F-PSA-1007 PET/CT显像结果显著影响了临床对于PCa患者的治疗决策。此外，由于本研究样本量较少，且大部分患者无法通过手术获得最终病理学诊断，而采用穿刺活检及随访来证实都是本研究的不足之处。

PCa严重危害着老年男性的健康，精准的治疗需要精准的诊断，18F-PSA-1007 PET/CT有利于对PCa患者实现精准诊断和临床分期，从而为临床医师对患者最终决定采用根治手术、根治性放疗、内分泌治疗、化疗等个体化的临床治疗决策提供更好的依据，具有重要的临床价值和指导意义，有望推动PCa的精准诊疗。