诱导肺结核诊断的结节性红斑和Poncet 关节炎一例并文献复习

李竹筠 杨 松

肺结核可激发形成结节性红斑（erythema nodosum，EN），也可引起反应性关节炎或称为Poncet 病（Poncet′s disease，PD）或Poncet 关节炎（Poncet′s arthritis，PA）［1-2］。PD［3-4］或EN［5-6］是肺结核的不常见表现，二者同时出现更为罕见。本文报道1 例肺结核患者同时表现四肢结节性红斑和反应性多发性关节炎病例，抗结核治疗有效，同时对近年来有关肺结核伴EN 和PD 的国内外文献进行复习。

病例资料

患者女性，29 岁，以“发现四肢红斑、关节胀痛9 d，发热4 d”于2017 年03 月14 日入院。2017 年3 月2 日曾行“人流术”。入院前9 d 患者无明显诱因出现右肘关节皮肤红斑，稍感疼痛，活动后明显，红斑逐渐增多，扩散至双上肢、下肢，尤以前臂、小腿伸侧皮肤明显，双侧肘、腕、膝及踝关节肿痛，步行疼痛加重，休息及制动后关节疼痛可忍受，被迫卧床，无寒、热、盗汗，无咳、痰、喘、咯血、胸痛等。入院前5 d 就诊某三甲医院皮肤科，予“喜炎平”治疗后，上述症状及体征无明显变化。入院前4 d 转住另一家三甲医院，住院期间无明显诱因出现发热，最高体温达40 ℃，以下午升高为主，为进一步诊治转至我院。入院后查体：双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。四肢皮肤（图4）可见散在结节性红斑，肿胀，皮温高，压之可褪色，四肢关节明显肿胀、压痛，肌力、肌张力正常。检查胸部CT（图1）：双肺斑片状、斑点状阴影。膝关节MRI：左侧膝关节未见明显异常，右侧关节腔及髌下囊少许积液。结核金标＋蛋白芯片：结核抗体IgG 阳性，结核抗体IgM 和结核基因16 KDa（Ab）阴性，结核基因LAM（Ab）和结核基因38 KDa（Ab）阳性；PPD 阳性；血常规：WBC 5.63×109／L、Neur 77.80%、HGB 67 g／L、Plt 249×109／L；ESR 128 mm／1 h；CRP 75.16 mg／L；血清QFT 阳性；自身免疫性抗体均阴性；抗“O”抗体阴性；患者无痰，并拒绝行支气管镜检查，故未得到病原学依据。结合病史及相关资料，初步诊断：①继发性肺结核 双肺痰涂（未）初治进展；②四肢结节性红斑；③Poncet多发性关节炎。治疗及转归：予以诊断性抗结核治疗。患者未再发热，四肢红斑逐渐消退，关节胀痛明显减轻。1 月（图2）及2 月（图3）后分别复查胸部CT 均提示肺部病灶较前好转。

图1 患者入院时胸部CT 影像学表现；图2 患者经抗结核治疗1 月后胸部CT 影像学表现；图3 患者经抗结核治疗2 月后胸部CT 影像学表现

图4 患者入院时四肢散在结节性红斑表现

讨 论

一、EN 的概述

1.EN 的定义：EN 是皮下脂肪组织的炎症，是一种急性皮下脂肪小叶的间隔性的脂膜炎，分特发性和继发性。典型表现为小腿前侧的红色、痛性皮下结节和斑块，直径1 ～5 cm，数个至数十个，对称性散在分布，不融合。青年女性好发（男女比约1∶6）［7］。病理表现为间隔性脂膜炎，脂肪小叶间隔水肿，红细胞外渗，血管周围中性粒细胞、淋巴细胞浸润，晚期可见由噬脂细胞和异物巨细胞构成的肉芽肿［8］。

2.EN 的发病机制：EN 确切的发病机制尚不明确，目前认为可能是一种迟发型超敏反应，也有学者认为EN 是免疫复合物沉积在脂肪间隔的小静脉所致，引起嗜中性脂膜炎。病因复杂，与感染、系统性疾病、药物、激素、结节病、炎症性肠病、结核病、恶性肿瘤或特发性等因素相关，由于地区差异，病因可能有所不同［9-10］。链球菌感染是EN 最常见的病因，尤其在儿童［10］。成人EN 最常见原因为链球菌感染和结节病［11］。多数EN 为良性和自限性疾病，约50%病因未明。EN 常规治疗的效果也较佳，但该病容易复发，且其可能为多种疾病临床诊断的一个线索。结核菌感染与结节性红斑密切相关，感染结核菌后数天至数周即可出现结节性红斑，所以结核感染所致结节性红斑被认为是机体对结核菌抗原的迟发型皮肤超敏反应。此外，也有研究认为是一种免疫复合物所介导的Ⅲ型变态反应，在机体感染结核菌或结核菌在体内繁殖时，可溶性结核菌抗原可作用于致敏淋巴细胞，从而产生免疫复合体。后者可沉积在皮肤真皮层，并激活补体系统导致局部炎症反应，皮下炎症反应及坏死则表现为皮肤结节性红斑［12］。

3.EN 与结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）感染和肺结核的关系：在一些发展中国家（泰国、印度、土耳其及南非西部），MTB 感染是EN 最重要的因素。MTB 感染在中国的发病率也很高，有约450 万人患活动性结核，大约5.5 亿人感染过MTB。Koufakis 等［11］报道1 例以EN为首发症状的肺结核女性患者。EN 患者经常出现皮肤结核菌素实验阳性，目前尚不明确结核菌素实验阳性是结核潜在感染的真实反映，还是非特异性反应，尚需进一步研究。一些基于临床数据的研究表明，结核杆菌感染与EN 相关。研究证明，在EN 患者外周血单核细胞中，有白细胞介素（IL-2和IFN-γ 基因表达，EN 患者的皮损组织病理提示，在EN 患者皮肤内有极化的Thl 反应发生，同时有越来越多的证据证明，其他炎症细胞和生化介质的作用［13-14］。

目前较少证据证实MTB 感染是EN 和结节性血管炎（nodular vasculitis，NV）的病因，较少证据证实EN 的皮损存在MTB，为评价EN 和NV 与MTB 感染的相关性，有研究收集107 例（36 例EN，27 例NV，44 例其他）血管炎的患者和40 例其他皮肤疾病患者作为研究对象［10］，皮损样本进行MTB IS6110 和结核分枝杆菌分泌蛋白64（mpt64）基因片段的实时PCR（real time polymerase chain reaction）检测，应用QuantiFERONH-TB Gold In-Tube 技术检测患者血清单核细胞进行MTB 抗原特异的性IFN-γ。结果示，30.4%EN 和38.9%NV 样本为IS6110 DNA 阳性，显著高于其他血管炎（8.8%）和对照组（7.5%）。巢氏PCR 检测提示86%的IS6110 阳性的EN 样本，所有IS6110 阳性的NV 和对照样本为mpt64 基因阳性，但IS6110 阳性的其他血管炎样本仅1／3 为mpt64 基因阳性。同样，59.4%EN 患者，76.9%NV 患者和47.2%的其他血管炎患者为MTB 特异的QFT-GIT 阳性，显著高于对照组（15%）。结论，中国MTB 感染和活动性结核病患者与NV和EN 形成有关。

Sweet′s 综合征即急性发热性嗜中性皮病，可导致皮肤几种反应如EN 和硬结性红斑，Sweet 综合征与肺结核的关系非常罕见。Karmakar 等［15］报道1 例发生Sweet 综合征的肺结核患者，55 岁女性痰阳肺结核，予HREZ 四联抗结核治疗6周后，出现高热和脸、四肢多发红斑和结节，皮损组织病理证实为Sweet′s 综合征，该患者对激素治疗反应良好。

Kumar 等［16］对47 例结核菌素试验强阳性（平均19 mm）的EN 患者进行抗结核治疗，45 例患者在6～8 周内皮损终止了，提示即使在无明确结核感染灶的患者，尤其在结核病流行区，抗结核治疗确有治疗EN 患者的作用。IFN-γ 和TNF是拮抗结核杆菌的重要细胞因子，提示EN 的出现预示机体具有较强的抗结核能力。结核病是全球最常见的分枝杆菌感染性疾病，皮肤结核在低流行国家是非常罕见的，既往硬结红斑被认为是皮肤结核［6，17］。

二、PD 的概述

1.PD 的定义：PD 又称结核风湿症或Poncet 关节炎，最早于1897 年由法国医生Antonin Poncet 首先描述，该患者具有活动性肺结核，伴多发性关节炎，没有关节损伤，与结核性关节炎不同，PD 的特点是只引起关节的滑膜炎症，不波及干骺部，是一种非破坏性的、短暂的、游走性的多关节炎，但在关节液和关节组织中没有MTB 菌［4］。

2.PD 的发病机制：结核病患者的免疫反应足一把双刃剑，既可保护机体（免疫保护），又可造成组织破坏（病原性免疫）。结核风湿症发病机制尚未完全清楚，目前认为PD的发病机理为Ⅲ型变态反应起主导作用的结核变态反应性疾病，即结核杆菌抗原与抗体结合形成免疫复合物，随血循环沉积于关节、皮肤、关节和血管等处，免疫复合物激活补体，使其释放炎性介质，造成局部组织炎性损伤［18-19］。

3.PD 与肺结核的关系：肺结核和肠结核可合并PD，预后较好，抗结核治疗有效［4］。PD 早在1965 年已有报道［14］，为结核病的一种特殊表现形式［20］，发病率低，临床少见，其特点好发于青年女性，呈慢性反复发作倾向，每次发作呈急性表现（如关节炎、发热、结节红斑等），有结核分枝杆菌感染表现（结核病灶或PPD 强阳性），抗结核治疗有效。

PD 在儿童属罕见疾病，由于结核菌蛋白导致的免疫反应产生反应性关节炎，表现为活动性结核病有关的多关节炎［21］。非对称性多关节炎是PD 的最常见表现［22］。PD 更常见于肺外结核，多侵袭大和小关节［23-24］。1982 年翁心植等［25］报道结核病引起的自身免疫表现以反应性关节炎多见，该关节炎常见于青年女性，43 岁的患者可找到活动性结核灶，抗结核治疗后全部患者临床症状缓解。刘加洪等［26］于2014 年报道19 例以结节性红斑为主要表现的结核风湿症。

PD 常继发于肺结核之后，突出表现为关节肿痛，尤其是游走性关节肿痛，常伴皮肤结节红斑或皮下结节，极易误诊为风湿性、类风湿性或其他感染性关节炎。临床特点：本病好发于青壮年，女性多于男性，具有慢性反复发作倾向，病程长短不等，数月至20 年不等，体内可有结核灶。大多有不同程度的发热，热型为弛张热或不规则热，关节症状为主要临床表现，特点为多发性、游走性关节疼痛，急性期可红肿，关节腔内可有积液，与天气变化有一定关系，皮肤可有结节红斑或皮下结节，易误诊为风湿病，无体内结核的相应症状，无心脏受累症状。辅助检查：血象大多正常，ESR 加快，ASO 多正常，少数自身抗体如ANA 可阳性，OT 试验80%以上阳性，结核抗体也多阳性。X 线胸片可发现结核病变，关节X 片无骨质破坏，仅见关节周围软组织肿胀。诊断：根据上述特点，并排除其他感染性关节炎、药物过敏性关节炎、骨关节结核、血清病型关节炎、Reiter 综合征等即可诊断。治疗：抗风湿药物治疗无效，抗结核治疗有效［18］。有报道，该病患者首诊时几乎100%误诊为风湿性关节炎与结节性红斑，发病后3 个月以上还不考虑结核病的误诊率高达93%［12］。

印度Sharma 等［1］分析了23 例Poncet′s 综合征患者，发现13 例为单关节炎，10 例为多关节炎，踝关节最常受累，关节症状持续时间3 d 至6 年，所有患者具有非损伤性和非畸形性关节炎，48%患者缺乏全身症状，大多数患者（81%）PPD试验阳性，大多数患者为肺外结核病，其中淋巴结结核病最常见，因此提出Poncet′s 综合征的诊断标准（迄今无诊断标准），即两个必要的，两个主要的和三个次要标准。文献报道1 例肺结核伴发PD 和EN 的患者，误诊达1 个月，误诊为风湿性关节炎，延误诊断的原因是缺乏认识［2］。

三、EN 和PD 的治疗

治疗选择包括非甾体类药物、糖皮质激素，抗微生物制剂和秋水仙碱［11］。肺结核合并EN 通过抗结核治疗可治愈。文献报道1 例40 岁白人女性患者［27］，无基础疾病，未使用免疫抑制药物，反复出现大腿、下肢及踝部的EN 和低热10 个月，而肺部没有结核影像学证据，纵隔淋巴结肿大，最初予强的松25 mg 和克拉霉素治疗2 个月，EN 消失，但3 个月后EN再次出现，伴低热、疲劳，QFT-GIT 阳性，最后予HRE 诊断性抗结核治疗1 个月后，EN 消失，12 个月后纵隔淋巴结显著缩小。PD 抗结核治疗后所有患者关节症状完全缓解，非甾体类药物治疗PD 无效［1］。

四、EN 或PD 的鉴别诊断

由于EN 的病因复杂，可误诊为皮肤结核、麻风等。由于对PD 的认识不足，病史采集不仔细，常误诊［28］。PD 可误诊为成人Still 综合征［29］。

1.瘤样麻风：麻风（leprgsy）是由麻风分枝杆菌引起的一种慢性感染性疾病，主要侵犯皮肤和周围神经组织，在免疫力低下的患者中，可累及多种器官。由于免疫力不同，麻风可产生不同的表现，临床分为5 型：①结核样型麻风（1tr）；②界限结核样型麻风（BT）；③界限型麻风（BB）；④界限瘤型麻风（BL）；⑤瘤型麻风（LL）。LL 的早期皮损多为斑疹，呈淡红色或浅色，边缘模糊，形小数多，分布对称，可有痒、蚁行感、剧痛等感觉异常。中期还可以出现弥漫浸润和结节等损害，边界不清，表面光亮呈多汁感，分布广泛，可出现轻度浅感觉障碍。晚期LL 弥漫性浸润更加明显而向深层发展，体表皮肤绝大部分都有浸润，有明显的感觉障碍与闭汗。肤色结节是IJL 最具临床特征的皮损，通常直径＞2 cm、对称分布。随着病情进展，进一步细胞浸润，结果皮肤增厚起皱褶，常与结节共同呈现特征性的狮容。麻风一般发展很慢，但在病程中有时会突然发生急性或亚急性症状，称为麻风反应，目前麻风反应可分为2 型：①Ⅰ型麻风反应为淋巴细胞免疫型变态反应，以皮损为主，表现为原有皮损突然肿胀，出现新的皮损，呈紫色和暗红色，主要见于BL；②Ⅱ型麻风反应为免疫复合物型变态反应（又称为ENL 反应），除了皮肤表现为痛性、鲜红、隆起的红斑结节外，常有关节痛和关节炎，多见于LL。这型反应容易和风湿病混淆，易误诊为结节性红斑、脂膜炎、银屑病、蕈样肉芽肿等。

2.风湿性关节炎：风湿性关节炎（rheumatic arthritis）是一种常见的急性或慢性结缔组织炎症。通常所说的风湿性关节炎是风湿热的主要表现之一，临床以关节和肌肉游走性酸楚、红肿、疼痛为特征。与A 组乙型溶血性链球菌感染有关，寒冷、潮湿等因素可诱发本病。下肢大关节如膝关节、踝关节最常受累。虽然近几十年来风湿热的发病率已显著下降，但非典型风湿热及慢性风湿性关节炎并非少见。

3.皮肤结核：皮肤结核（cutaneous tuberculosis）是由结核分枝杆菌直接侵犯皮肤或者由其它脏器结核灶内的结核分枝杆菌经血行或淋巴系统播散到皮肤组织所致的皮肤损害。结核分枝杆菌是皮肤结核的主要致病菌，牛型分枝杆菌和卡介苗（减毒的牛型分枝杆菌菌株）偶尔可以引起皮肤结核。结核病主要通过飞沫传播，也可以通过吸入、食入以及接种传播。

总之，结节性红斑及Poncet 关节炎是肺结核的不常见表现，若在临床工作中遇到类似常规疾病不能解释的肺部阴影合并皮肤红斑及关节炎，可考虑结核诊断。