IL-6联合NLR对三阴性乳腺癌术后患者预后的预测价值

刘军玲 周革 郭宏斌

[摘要] 目的 探究白细胞介素-6（IL-6）联合中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）对三阴性乳腺癌术后患者预后的预测价值。 方法 选择2015年1月～2017年12月辽宁省辽阳市中心医院行乳腺癌根治术的540例三阴性乳腺癌患者为研究对象，采用酶联免疫吸附法检测患者血清IL-6水平，采用血细胞分析仪检测中性粒细胞数及淋巴细胞数，计算NLR值。应用logistic回归分析三阴性乳腺癌预后不良的危险因素，采用受试者工作特征曲线（ROC）评估血清IL-6和NLR对患者预后的预测价值。出院后对患者预后情况进行随访。 结果 截至2019年9月30日，发生不良预后患者141例，发生率为26.11%。三阴性乳腺癌预后不良与肿瘤TNM分期、NLR和IL-6水平相關（P < 0.05），logistic回归分析显示NLR（OR = 3.652，95%CI：1.804～7.918，P = 0.000）和IL-6水平（OR = 2.361，95%CI：2.169～2.770，P = 0.006）是三阴性乳腺癌预后不良的危险因素（P < 0.05）。ROC曲线显示，IL-6水平的截断值为128.06 ng/mL，敏感性为71.67%、特异性为70.83%，NLR的截断值为2.61，敏感性为75.31%、特异性为79.65%。 结论 NLR和血清IL-6水平的上升是三阴性乳腺癌预后不良的危险因素，联合检测NLR和血清IL-6可以提高其敏感性和特异度，并可预测患者不良预后。

[关键词] 白细胞介素-6;中性粒细胞/淋巴细胞比值;三阴性乳腺癌;预后

[中图分类号] R737.9          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）03（b）-0113-04

[Abstract] Objective To investigate the predictive value of interleukin-6（IL-6） combined with neutrophil/lymphocyte ratio （NLR） on the prognosis of patients with triple negative breast cancer after surgery. Methods A total of 540 patients with triple negative breast cancer who underwent radical mastectomy in Liaoyang City Central Hospital of Liaoning Province from January 2015 to December 2017 were selected as subjects. Serum IL-6 level of the patients was detected by enzyme-linked immunosorbent assay， and the number of neutrophils and lymphocytes were detected by hematology analyzer， and the NLR value was calculated. Logistic regression was used to analyze the risk factors of poor prognosis of triple negative breast cancer. Receiver operating curve （ROC） was used to evaluate the predictive value of serum IL-6 and NLR to the prognosis of patients. The prognosis of the patients was followed up after discharge. Results By the end of follow-up， 141 patients had poor prognosis， the incidence was 26.11%. The poor prognosis of triple negative breast cancer was correlated with TNM stage， NLR and IL-6 levels （P < 0.05）. Logistic regression analysis showed that NLR （OR = 3.652， 95%CI：1.804-7.918， P = 0.000） and IL-6 levels （OR = 2.361， 95%CI：2.169-2.770， P = 0.006） were risk factors for poor prognosis of triple negative breast cancer （P < 0.05）. ROC curve showed that the cutoff value of IL-6 was 128.06 ng/mL， the sensitivity was 71.67% and the specificity was 70.83%， the cutoff value of NLR was 2.61， the sensitivity was 75.31% and the specificity was 79.65%. Conclusion Increased levels of NLR and serum IL-6 are risk factors for poor prognosis in triple negative breast cancer. Combined testing for NLR and serum IL-6 can improve sensitivity and specificity and predict poor prognosis in patients.

[Key words] Interleukin-6; Neutrophil/lymphocyte ratio; Triple negative breast cancer; Prognosis

女性乳腺癌的发病率和死亡率均排在首位，是女性患者癌症死亡的主要因素[1]。其中三阴性乳腺癌的预后最差，并且死亡率明显高于其他类型乳腺癌[2]。研究报道显示，乳腺癌患者的免疫功能下降以及炎性反应发生与患者的预后不良密切相关[3]。白细胞介素-6（IL-6）是一种细胞生长因子，能促进免疫细胞的增殖和分化[4]。在炎性反应发生过程中，IL-6水平明显升高，并且IL-6表达上调与肝癌和胃癌发生发展密切相关[5-6]。中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）是反映机体免疫机能的重要指标，在鼻咽癌和食道癌中NLR值異常，并且NLR与鼻咽癌患者预后及食道癌放化疗敏感性密切相关[7-8]。本研究对辽宁省辽阳市中心医院（以下简称“我院”）诊治的540例三阴性乳腺癌患者进行临床研究，探讨IL-6联合NLR对三阴性乳腺癌术后患者预后的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年1月～2017年12月我院诊治的540例三阴性乳腺癌患者作为研究对象，患者入院后均行乳腺癌根治术。年龄19～72岁，平均（52.26±14.71）岁。肿瘤大小≤5 cm患者425例，肿瘤大小>5 cm患者115例。组织学高分化患者54例，中分化患者115例，低分化患者371例。有淋巴结转移患者472例，无淋巴结转移患者68例。TNM分期Ⅰ期患者309例，Ⅱ期患者172例，Ⅲ期患者59例。纳入标准：经病理学诊断确诊为三阴性乳腺癌;适宜进行乳腺癌根治术;随访资料完整。排除标准：入院前接受过放化疗治疗者;有全身性感染性疾病合并其他类型肿瘤者;乳腺癌复发患者;存在自身免疫性疾病;肝肾功能异常者。患者入院后均与院方签署知情同意书，本研究经我院医学伦理委员会批准。

1.2 观察指标

三阴性乳腺癌术后2周采集5 mL空腹外周血，其中3 mL外周血室温静置30 min，于8000 r/min离心10 min，离心半径12 cm。将上清液收集到另一洁净离心管中用于后续检测。血清IL-6水平检测采用化学发光法，使用全自动生化分析仪（美国贝克曼库尔特科技有限公司，型号：AU5800）对IL-6进行测定。剩余2 mL外周血于4 h内采用血细胞分析仪（美国贝克曼库尔特科技有限公司，型号：UniCel DxH800）检测中性粒细胞数和淋巴细胞数，计算NLR值，NLR=中性粒细胞数/淋巴细胞数。患者出院后采用电话随访和门诊复查的方式进行随访，每隔3个月随访1次，末次随访日为2019年9月30日，预后不良主要包括乳腺癌复发，分期上升，并发其他器官转移及死亡。对不同预后情况的三阴性乳腺癌患者的年龄、肿瘤大小、组织学分化、淋巴结转移、TNM分期、NLR和IL-6水平进行单因素分析，将三阴性乳腺癌复发作为因变量（1=不良预后，0=预后正常），在单因素分析的基础上选择有显著性差异的NLR和IL-6水平指标进行多因素logistic回归分析，并采用受试者工作特征曲线（ROC）检测两项指标并对三阴性乳腺癌预后的预测价值进行分析。

1.3 统计学方法

采用SPSS 20.0对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验，应用logistic回归分析预后的影响因素，采用ROC曲线分析NLR和血清IL-6水平对三阴性乳腺癌预后的预测价值，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访结果

截至2019年9月30日，540例患者均完成随访，无失访，随访时间20.93～53.27个月，平均（35.18±8.93）个月，发生预后不良患者141例，发生率为26.11%。

2.2 影响三阴性乳腺癌预后的单因素分析

TNM分期、NLR和IL-6水平与三阴性乳腺癌预后相关（P < 0.05），而年龄、肿瘤大小、组织学分化和淋巴结转移与三阴性乳腺癌预后无关（P > 0.05）。见表1。

2.3 影响三阴性乳腺癌预后的多因素logistic回归分析

多因素logistic回归分析结果显示NLR和血清IL-6水平均是三阴性乳腺癌不良预后的危险因素（P < 0.05）。见表2。

2.4 NLR和IL-6水平对三阴性乳腺癌预后的预测价值

ROC曲线显示，联合检测NLR和血清IL-6可以提高三阴性乳腺癌预后的敏感性和特异性。见表3、图1。

3 讨论

三阴性乳腺癌患者的预后较差，与其他亚型乳腺癌患者比较，其生存率最低，并且复发率较高，是乳腺癌患者死亡的主要因素[9-11]。目前对三阴性乳腺癌预后的影响因素仍然缺乏了解，需要对其进行深入探究，以此对三阴性乳腺癌患者的预后进行预测，从而在乳腺癌治疗前期进行适当干预，以改善患者预后[12-14]。

IL-6在炎性反应发生过程中表达水平异常增高，在结直肠癌和肺癌的发生发展过程中往往伴随炎性反应的发生[15-16]。本研究发现血清IL-6水平与三阴性乳腺癌预后相关，血清IL-6水平是三阴性乳腺癌预后不良的危险因素。研究报道显示，乳腺癌复发过程中乳腺癌干细胞发挥重要作用，乳腺癌干细胞一般条件下处于休眠期，其DNA损伤修复能力强并且对放化疗药物不敏感，在外科手术的刺激下乳腺癌干细胞大量增殖，从而导致乳腺癌复发[17]。肿瘤干细胞的增殖和耐药性受到一系列信号通路的调控[18]，Wang等[19]发现在口腔癌中，肿瘤干细胞的干细胞特性和耐药性受到IL-6/STAT3信号通路调节，IL-6/信号转导和转录活化因子3信号通路激活1型乙醛脱氢酶和白细胞分化抗原44等肿瘤干细胞标志物的表达，进而促进口腔癌干细胞的增殖。Liu等[20]发现在膀胱癌中核因子κB（NF-κB）信号通路能够调节IL-6表达，进而促进膀胱癌干细胞比例，并且膀胱癌组织中IL-6表达与膀胱癌患者的预后不良及复发密切相关。因此在三阴性乳腺癌中血清IL-6水平升高能够激活STAT3信号通路和NF-κB信号通路，进而促进ALDH1和CD44等肿瘤干细胞相关蛋白的表达，使三阴性乳腺癌中的肿瘤干细胞比例增加，由于肿瘤干细胞具有较强的损伤恢复能力并且对放化疗均有一定抗性，因此反映三阴性乳腺癌预后不良[21]。