薁磺酸钠衍生物的合成

胡越高，陈 煜，杨鸿均*，尹述凡，赵志刚

(1.西南民族大学 化学与环境保护工程学院,四川 成都 610041；2.四川大学 化学学院,四川 成都 610014)

胃溃疡是一种慢性的胃部炎症，较严重的可导致胃癌，胃癌是人类第二常见的肿瘤[1]。虽然有许多有效的治疗胃溃疡的方法，但是新的胃溃疡病人的数量在不断增加。因此，寻求更有效、更有选择性的药物对治疗胃溃疡至关重要。薁磺酸钠是一种具有良好的抗炎作用的亲水衍生物，是复方谷氨酰胺颗粒治疗胃溃疡的主要成分[2]，能有效应用于胃溃疡等治疗中。同时，临床使用多年的磺胺类药物被发现具有大量的生物活性，具有抗氧化[3]、抗肿瘤[4]、抗炎[4-5]、抗菌[6-7]等活性。

图1 薁磺酸钠的结构

图2 目标化合物2的合成路线

薁磺酸钠(Sodium Azulene Sulfonate，图1)，别名又叫呱仑酸钠，深蓝色结晶或结晶性粉末。其衍生物具有多种是生物活性。文献报道[8]化合物2的生物活性实验显示其胃癌细胞抑制率较高与溃疡指数较低，生物活性较好，但是该反应存在着副反应多、产率偏低等问题，所以本文重新设计了合成路线。合成路线如图2。

1 试验部分

1.1 仪器与试剂

正文Agilent-400 (400 MHz)型核磁共振仪，TMS 作内标，CDCl3作溶剂；SGW-4显微熔点测定仪(上海精密科学仪器有限公司)，温度计未经校正；LCQ ADVANTAGE质谱仪(美国菲尼根质谱公司)；UV-210A型紫外分光光度计；硅胶GF254 高效板(烟台江友硅胶开发有限公司),其余试剂均为分析纯试剂。

1.2 实验方法

1.2.1 化合物1的制备

在500 mL烧瓶中加入10.39 g对苯二胺，62.88 g BOC酸酐和200 mL二氯甲烷，25℃搅拌10 h，TLC监控反应完毕，加入2 mol/L的盐酸50 mL洗涤三次，取水层，水相加入100 mL二氯甲烷，用2 mol/L的NaoH溶液调溶液pH值为8，取有机层，减压浓缩回收二氯甲烷，得到纯化合物1。核磁与参考文献一致[9]。收率90.25%，m.p.112～114℃。1H-NMR (400 MHz，CDCl3)，δ：7.11(d, J = 8.0 Hz，2H，PhH)，6.65～6.57(m，2H)，6.38(s，1H)，3.54(s，2H)，1.49(s，9H)；MS(ESI)：209.10[M+H]+。

1.2.2 目标化合物2的制备

在250 mL烧瓶中加入12 g薁磺酸钠于50 mL二氯甲烷中，搅拌冰域至0℃，加入二氯亚砜5.8 mL反应3 h，加入化合物1反应12 h，加入三氟乙酸反应2 h，减压浓缩回收二氯甲烷，柱层析分离(V乙酸乙酯∶V石油醚=3∶1)，得到蓝色目标化合物2。收率35%，m.p. 88～90℃。1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6)，δ：1.31 (d，J = 6.4 Hz，6H)，2.49(s，3H)，3.17(q，J = 6.8 Hz，1H)，3.30(s，3H)，4.84(s，2H，NH2)，6.37(d，J = 8.0 Hz,2H，PhH)，6.78(d，J = 8.0 Hz，2H，PhH)，7.44(d，J = 10.8 Hz，1H)，7.73(d，J = 10.4 Hz，1H)，7.92(s，1H)，8.30(s，1H)；MS (ESI)：369.49[M+H]+。

2 结论

文献报道中，收率为29%。本文合成目标化合物收率为35%，提高了6%的收率，原因可能是薁磺酸钠制备得到的酰氯，部分酰氯与对苯二胺两个氨基都发生了反应形成了副产物。本文使用Boc酸酐先保护对苯二胺对位上的一个氨基得到化合物1，酰氯与化合物1反应得到目标化合物2，且化合物1分离提纯方法简单快捷，目标化合物2分离提纯副产物减少，收率增加。分离提纯方法更高效。