皮质下缺血性血管病、碱性磷酸酶、P300 相关性研究

侯友文，刘佳楠，刘宏梅，王春雷，刘照寒，李国强，李明芬

(哈尔滨市第二医院，黑龙江 哈尔滨)

0 引言

痴呆是现代老龄化世界最关注的公共卫生问题之一，许多的研究表明，血管危险因素与各种形式的痴呆具有相关性，事实上，大多数形式的痴呆可以被认为是血管疾病的延伸[1]。《中国脑血管疾病分类2015》中将血管性痴呆 (Va D) 修订为血管性认知损害 (VCI) ，包括由各种脑血管病变导致的早期或轻度认知损害 (MCI) ，以及随时间推移进展所致的血管性痴呆(VCI)[2]。皮质下缺血性血管性疾病(SIVD)是VCI 的主要亚型，也是导致老年患者出现认知功能障碍较常见的原因，早期认知功能障碍症状多隐匿，不易识别，当患者出现严重认知障碍时又无有效手段干预与治疗，故早期识别与干预SIVD，搞清楚可监测SIVD 发生、发展的实验室检查指标，对提高老年人生活质量有重要意义。本研究旨在明确碱性磷酸酶(ALP)在早期认知功能障碍中是否有指示意义，为认知障碍的早期干预提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象及分组

选取2017 年至2019 年哈尔滨市第二医院神经内科收治的SIVD 患者77 例，根据头颅磁共振结果将其分成多发腔隙性脑梗死(LI)组，32 例，其中男性15 例，女性17 例，平均年龄(70±4)岁，平均受教育年限(8±4)年。脑白质稀疏(LA)组，36 例，其中男性21 例，女性15 例，平均年龄(72±5) 岁，受教育年限(7±3.5) 年。选取32 例与实验组年龄区间相同的MRI 无异常的老年人为对照组，男性16 例，女性16 例，平均年龄(68±5)岁，平均受教育年限(9±3)岁，并且全部无精神类疾病，查体无明显阳性体征。

LI 组：入组标准：头颅磁共振平扫显示点状病灶，TIWI 低信号，T2WI 高信号，病灶直径小于1.5cm-2.0cm。排除标准：(1) 阿尔茨海默病(AD)；(2)癫痫或与痴呆有关的营养代谢性疾病；(3)严重心肺疾病；(4)影响认知功能评价的情况，如失明、聋哑等。

LA 组：入组标准：年龄≥60 岁，头颅磁共振平扫显示脑白质病变，能配合独立完成量表测试。排除标准：(1) 阿尔茨海默病(AD)；(2)癫痫或与痴呆有关的营养代谢性疾病；(3)严重心肺疾病；(4)影响认知功能评价的情况，如失明、聋哑等。

健康对照组入组标准：年龄≥60 岁，头颅磁共振平扫未见异常，无智能障碍及神经系统疾病史。

1.2 收集材料

采集所有入组患者一般信息，包括性别、年龄、吸烟饮酒史等，询问高血压病、糖尿病、冠心病、房颤等可导致脑血管病的既往病史。收集包括肝功、肾功、血脂、血糖、血同型半胱氨酸等实验室指标。

1.3 神经心理学检查

采用简易智能精神状态量表(MMSE)对实验对象进行认知功能损害程度的评估，该量表包括定向力、记忆力、注意力、计算力、语言能力等方面的测试，总分30 分，27-30 分为正常，21-26 分为轻度认知障碍，10-20 分为中度认知障碍，＜10 分为重度认知障碍。该量表由两位高年资医师共同评价。

1.4 影像学检查

所有患者均接受飞利浦3.0T 磁共振检查，由两名临床医生与影像学医生共同确诊后，LA 组根据Abaron-peretz 标准[3]分级。1 级：在侧脑室后角或前角出现脑白质长T1 或长T2 信号；2 级：在侧脑室前、后角都可见脑白质长T1 或长T2 信号；3 级：在侧脑室周围边缘白质可见连续的长T1 或长T2 信号；4 级：在侧脑室周围的白质和放射冠区域均可见长T1 或长T2 信号。

1.5 P300 检测

所有患者均应用尼高力EDX8 通道肌电图与诱发电位仪进行P300 检测，由两名经过培训的高年资电生理医师测定患者P300潜伏期延长情况。

1.6 统计学分析

所有数据均采用SPSS 23.0 软件进行统计学分析。计量资料描述采用均数±标准差表示，组间比较采用方差分析，分类变量采用检验，相关分析采用多元Logistic 回归分析，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组间碱性磷酸酶水平

分析可见ALP 水平随影像学分组严重性或级别增高呈递增趋势，且P＜0.05，差异存在统计学意义，见表1。但组间两两比较时发现对照组与LI 组ALP 水平无显著差异，P＞0.05；对照组与LA 组比较ALP 水平存在显著差异，P＜0.05；LI 组与LA 组比较ALP 水平存在显著差异，P＜0.05。见表2。对比LA 组四级之间的ALP 水平，亦可发现，脑白质损害越严重ALP 水平增高越明显，且差异存在统计学意义，见表3。但组间两两比较可发现LA1 级与LA2 级ALP 水平无显著差异，P＞0.05；其他组间两两比较均存在显著差异，P＜0.05。见表4。

表1 各组间ALP、MMSE、P300 水平差异性比较

表2 对照组、LI 组、LA 组之间两两比较结果

表3 LA 四组之间ALP、MMSE 结果比较

表4 LA 组4 级之间两两比较结果

2.2 各组间MMSE 评分比较

分析可见MMSE 评分随影像学分组严重性或级别增高呈递减趋势，且P＜0.05，差异存在统计学意义，见表1。且上述分组进行两两对比可见各组间MMSE 评分均有显著差异，P＜0.05，见表2。对比LA 各分级之间MMSE 评分，可见随分级增高，MMSE 评分呈递减趋势，且各组见存在显著差异，P＜0.05，见表3。组间两两对比可见LA1 级与LA2 级、LA2 级与LA3 级之间MMSE 评分无显著差异，P＞0.05，其余各级间两两比较，差异存在统计学意义，P＜0.05，见表4。

2.3 各组间P300 比较

分析可见P300 潜伏期延长时间随影像学分组严重性或级别增高呈递增趋势，且P＜0.05，差异存在统计学意义，见表1。且上述分组进行两两对比可见，对照组与LI 组P300 潜伏期延长存在显著差异，P＜0.05；对照组与LA 组潜伏期延长存在显著差异，P＜0.05；但LI 组与LA 组P300 潜伏期延长无显著差异，P＞0.05，见表2。对比LA 各分级之间P300 潜伏期延长情况，可见随分级增高，P300 潜伏期延长呈递增趋势，且各组见存在显著差异，P＜0.05，见表3。组间两两对比可见LA1 级与LA2 级之间P300潜伏期延长无显著差异，P＞0.05，其余各级间两两比较，差异存在统计学意义，P＜0.05，见表4。

2.4 ALP、MMES、P300 相关性分析

应用SPSS Pearson 相关性分析软件对ALP 水平和MMSE及P300 潜伏期延长进行相关性分析，结果显示：在对照组和LI组，ALP 水平与P300 和MMSE 无明显相关性，P＞0.05；在LA 组ALP 水平与P300 潜伏期延长程度呈正相关，P＜0.05；ALP 水平与MMSE 评分呈负相关，P＜0.05，见表5。

表5 ALP 水平与P300、MMSE 之间的相关性分析

3 讨论

有研究表明，SIVD 的发病机制与碱性磷酸酶(ALP) 相关。Romanelli 等人的研究证实血管内膜中的“原发性”钙化病变为脂质沉提供场所，并启动复杂的斑块形成过程，但该实验未能证实以上动脉硬化过程是否也存在于人类血管中[3]。Ma K 等人对慢性肾脏病(CKD)患者的研究显示，CKD 患者肾脏磷酸清除受到损害，导致高磷血症，进而触发血管平滑肌细胞(vsmcs)和血管钙化的成骨信号传导。vsmcs 的成骨/软骨细胞转分化导致转录因子msx2、cbfa1 和sox9 的上调，以及组织非特异性碱性磷酸酶(ALPl)的上调，后者通过降解钙化抑制剂焦磷酸而促进钙化[4]。Sheen CR 的研究也同样证实这一观点，即组织非特异性碱性磷酸酶通过调节焦磷酸水平促进血管钙化，上调血管平滑肌细胞或内皮细胞中组织非特异性碱性磷酸酶的表达，可导致动物模型中的病理性钙化[5]。SIVD 的主要病理改变是为大脑白质供血的小动脉血管壁和基底膜增厚，血管壁的平滑肌被胶原蛋白所取代，内膜钙化，血管周围的间隙增大[6]。从而引起小血管严重狭窄或闭塞，所以SIVD 以多发腔隙性脑梗死和广泛脑白质病变为主要特征[7]。因此考虑SIVD 与ALP 具有相关性，可能是因为SIVD 与小动脉硬化有关，狭窄闭塞所致的腔隙性脑梗死、脑白质脱髓鞘、小动脉破裂后的微出血有关。而ALP 可能与血管平滑肌细胞的钙化有关，而内膜钙化促进动脉硬化。有研究进一步证实了ALP 作为血管钙化调节剂参与了SIVD 患者脑白质病变及认知功能损害过程。本研究中，ALP 水平随影像学分组严重性或级别增高呈递增趋势，也印证了上述观点，颅内病变越严重，ALP 水平异常越明显。但本实验显示对照组与LI 组ALP 水平无显著差异，考虑此为腔隙性脑梗死患者动脉硬化程度较轻所致，但反之而言，是否说明较低的ALP 水平所致的动脉硬化改变不明显，在疾病早期降低ALP 水平能否起到预防动脉硬化或认知障碍的作用这一点仍需要进一步研究证明。

事件相关电位(ERP) 是一种评价大脑在认知过程中对记忆、认知、注意力等信息进行加工时的一种电位变化，对机体内部应对事件或刺激反应时的变化敏感[8]。P300 是ERP 最主要的内源性晚成分，外源性刺激和人为干预对P300 的影响较小，但其受心理因素干预的波动比较大，故被认为是一种反映心理认知以及心理波动的指标[9]。P300 与特定的认知活动相关，其敏感性和客观性较神经心理学更高，可以反应语言、记忆、执行功能域的损害。研究发现P300 可识别痴呆的早期阶段，也能区分痴呆和抑郁相关的假性痴呆患者，在改善认知功能药物的疗效上也可做出可靠的评估，是临床评估认知功能的一种有效工具[10]。P300 比MMSE 对MCI 患者的认知状态评估更准确客观，并可作为一项MCI 转化为AD 的预测指标，具有重要的临床应用价值[11]。也有人发现在正常个体中P300 峰潜伏期与精神功能呈负相关[12]，潜伏期越短，对注意力和即时记忆的神经心理测试中，认知行为越好。本研究发现，在对照组和LI 组，ALP 水平与P300 和MMSE 无明显相关性，这与对照组和腔梗组在MMSE 评分时得出结果相一致，故考虑早期轻度动脉硬化的患者单纯看ALP 水平并不能提示患者是否出现认知障碍，在早期认知障碍的检测中，仍需P300 或神经精神量表评估。但在LA 组ALP 水平与P300 潜伏期延长程度呈正相关，P＜0.05；ALP 水平与MMSE 评分呈负相关，P＜0.05。这两项结果均提示在出现脑白质损害的患者中ALP 水平具有提示认知障碍，及判断颅脑病变程度的作用。

综上所述，ALP 水平与P300 潜伏期延长程度及MMSE 评分具有相关性，故ALP 水平与认知障碍相关。但ALP 水平在轻度白质病变时期与无白质病变患者无显著差异，故ALP 无法在早期评价患者是否出现认知障碍，但在中-重度白质病变患者中ALP 水平有明显改变，且与白质病变程度呈正相关，故对于中-重度白质病变患者，ALP 水平的高低可作为评估认知障碍程度的指标。