甲状腺相关激素及抗体与缺血性脑卒中患者静脉溶栓的预后相关性研究

徐婧涵，何欣威，李 强，包关水,

1.上海交通大学医学院附属第九人民医院神经内科，上海200011；2.上海交通大学医学院临床研究中心，上海200025

急性脑血管病（脑卒中）已成为全世界成年人死亡和致残的主要疾病，给社会和患者家庭带来了沉重的负担[1]。缺血性脑卒中是最常见的脑卒中类型，占所有脑卒中人群的85%[2]。重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）静脉溶栓是脑卒中急性期恢复血流的常用治疗方法[3]。然而，血流再通后可能会出现血管再闭塞、脑水肿、脑出血等并发症，影响患者的预后。因此，除了已知的预后因素外，探索新的可能影响预后的因素也是必要的。

近年来，越来越多的研究发现甲状腺激素（thyroid hormone）在心脑血管病中的预测价值。动物模型实验证实，下丘脑-垂体-甲状腺轴激素在急性缺血性脑卒中的神经保护和修复等机制中发挥作用[4]。在对人类的研究[5-6]中，促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平与缺血性脑卒中功能预后的关系是相互矛盾的。有研究[7-8]认为三碘甲腺原氨酸（triiodothyronine，T3）浓度下降与急性缺血性脑卒中预后不良有关。目前，甲状腺激素与急性缺血性脑卒中静脉溶栓治疗预后之间关系的研究报道较少，对于接受rt-PA静脉溶栓治疗的缺血性脑卒中患者，甲状腺激素水平与其预后是否相关还不清楚。同时，TSH、T3、甲状腺素（thyroxine，T4）、抗甲状腺过氧化物酶自身抗体（thyroid peroxidase autoantibody，TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TGAb）对脑卒中患者rt-PA溶栓治疗预后的相关性研究也较少。

因此，本研究旨在探索甲状腺相关激素及抗体与接受静脉溶栓治疗的急性缺血性脑卒中患者预后，包括功能结局及颅内出血（intracranial hemorrhage，ICH）的相关性，以期为临床治疗提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性研究，连续纳入2012年5月—2018年8月在上海交通大学医学院附属第九人民医院神经内科接受rt-PA静脉溶栓治疗的脑卒中患者。纳入发病4.5h时间窗内接受rt-PA 静脉溶栓治疗的缺血性脑卒中患者。排除标准：①严重肝肾功能衰竭。②急性或慢性感染性疾病。③甲状腺疾病或者类风湿免疫疾病。④肿瘤疾病。⑤ 无法配合大部分临床检查。⑥3个月后失访。研究获医院伦理委员会批准（沪九院伦审2018-89-T80号）。家属或患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法 患者接受标准的神经系统检查、常规血液检测以及头颅 CT扫描。应用rt-PA（勃林格殷格翰药业有限公司，德国），按照体质量0.9 mg/kg计算总量（最大量为90 mg），进行静脉溶栓。先将总量的10%在1 min内缓慢静脉推注，剩余剂量在60 min内静脉泵入。

1.2.2 患者基本资料 基线资料包括人口学信息（年龄、性别），脑血管危险因素[9]（高血压、糖尿病、血脂异常、冠心病、房颤、吸烟、饮酒），基线NIHSS[美国国立卫生研究院脑卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS） ]评分，开始出现神经症状至静脉溶栓时间，是否桥接取栓治疗，血清同型半胱氨酸（Hcy）水平等。

实验室生化指标、影像资料：入院第2日清晨抽取患者血液样本，经全自动化学发光免疫分析仪（ADVIA®Centaur XPT，西门子股份公司，德国）检测TSH、T3、T4、TPOAb、TGAb。所有患者在溶栓治疗后24h再次复查头颅CT，并在住院期间进行头颅磁共振成像、CT血管造影或数字减影血管造影、心脏超声、心电图等检查。根据急性脑卒中Org 10172治疗试验（trial of Org 10 172 in acute stroke treatment，TOAST）分型，确定脑卒中病因。

1.2.3 观察指标 主要观察指标为溶栓治疗后3个月的功能预后，采用改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评估患者功能预后。根据mRS评分，分为预后良好组（0～1分）和预后不良组（2～6分）。

次要观察指标为脑卒中严重程度和颅内出血。根据NIHSS评分评估患者脑卒中严重程度，NIHSS评分≥8分为中重度脑卒中，NIHSS评分＜8分为轻度脑卒中。颅内出血包括无症状性出血和症状性出血。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。定量资料采用Kolmogorov-Smirnov检验进行正态性分析，正态性定量资料以±s表示，非正态性定量资料以M（Q1，Q3）表示；组间差异比较采用t检验或者秩和检验。定性资料采用n（%）表示，组间差异比较采用χ2检验。甲状腺激素与脑卒中严重程度之间的相关性采用Spearman相关分析进行检验。采用二元Logistic回归分析甲状腺激素与功能预后、颅内出血之间的关系。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者的基本资料

根据入排标准，本研究共纳入213例患者，其中111例（52.1%）功能预后良好，102例（47.9%）功能预后不良；181例（85.0%）未发生颅内出血，32例（15.0%）发生颅内出血。患者资料见表1。患者年龄40～95岁，平均年龄（67.3±12.5）岁，其中男性132例，占62.0%。溶栓前NIHSS评分为0～28分，平均得分为（8±6）分。发病至溶栓时间为15～300 min，平均为（167.3±66.7） min。其中，26例患者在静脉溶栓后接受动脉取栓治疗。根据TOAST病因分型，所有患者中39.9%为大动脉粥样硬化型，25.3%为心源性栓塞，18.8%为小动脉闭塞型，16.0%为其他/未确定的病因。

比较患者基线资料见表1，预后良好组和预后不良组患者除了年龄、糖尿病、高血压、房颤、溶栓前NIHSS评分和溶栓至发病时间外，其他变量比较无统计学差异；合并有房颤、饮酒行为、较高 NIHSS 评分、桥接取栓治疗的患者更易发生颅内出血。

表1 4组脑卒中患者的基线资料（N=213）Tab 1 Baseline characteristics of four groups of stroke patients (N=213)

2.2 单因素分析fT3和脑卒中严重程度的关系

探讨游离三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，fT3）与脑卒中严重程度之间的关系，见图1。结果发现其与溶栓前NHISS评分存在相关性（r=-0.291，P=0.000）。根据NIHSS评分评估脑卒中严重程度，轻度脑卒中112例，中重度脑卒中101例。中重度组患者的fT3水平低于轻度组[2.59 （2.40，2.79）vs2.75 （2.58，3.07），P=0.000]。

图1 fT3水平在不同脑卒中严重程度组别之间的比较Fig 1 Comparison of fT3 levels of different stroke severity

2.3 单因素分析TSH、fT3、fT4、tT3、tT4和甲状腺抗体与预后的关系

对TSH、fT3、游离甲状腺素（free thyroxine，fT4）、总三碘甲腺原氨酸（total triiodothyronine，tT3）、总甲状腺素（total thyroxine，tT4）、甲状腺抗体进行单因素分析，比较其在各预后类别（功能预后和颅内出血）的差异。3个月后比较，预后不良的患者，fT3和tT3较低（P=0.000，P=0.028），fT4较高（P=0.000）；发生颅内出血的患者fT3较低（P=0.008），fT4较高（P=0.014）。在每个预后类别中的TSH、tT4以及甲状腺抗体，差异均无统计学意义（表2）。

fT3水平在预后良好组与预后不良组的组间差异有统计学意义[2.62 （2.39，2.77）vs.2.75 （2.58，3.08）；P=0.000]，结果见表2、图2。

表2 甲状腺相关激素及抗体与预后的关系Tab 2 The relationship between thyroid-related hormones and antibodies and prognosis

图2 fT3水平与脑卒中不同功能结局的比较Fig 2 Comparison of fT3 levels in different functional outcomes of stroke

2.4 多因素分析fT3、fT4、tT3与预后的关系

在对混杂因素进行校正后，发现fT3仍是溶栓治疗缺血性脑卒中患者不良功能预后的独立预测因子（OR=0.35，95%CI0.138～0.890，P=0.027），tT3，fT4与功能预后无关；fT3、fT4均与颅内出血无关，结果见表3。

表3 多因素分析fT3、fT4、tT3与脑卒中预后的关系Tab 3 Multivariate analysis of the relationship between fT3, fT4, tT3 and the prognosis of stroke

3 讨论

研究发现，fT3与接受静脉溶栓治疗的缺血性脑卒中患者脑卒中严重程度和功能预后相关，与颅内出血无关。在校正潜在混杂因素后，低fT3是功能预后的独立危险因素。此外，TSH、tT3、fT4、tT4、甲状腺激素抗体与功能预后和颅内出血均无关。

既往一些研究[10-11]已经证实脑卒中后数小时内，血清T3水平下降，且变化幅度与脑卒中的严重程度相关。有研究[12]探索了血清T3浓度与脑卒中严重程度的放射学标志物之间的关系，发现较低的T3浓度与较大的脑卒中体积和局灶性脑水肿等有关。在1项临床试验的研究[13]中，使用甲状腺素抑制低T3综合征，减轻了缺血性脑卒中急性期的神经功能损害程度。同样，在本研究中，缺血性脑卒中患者经静脉溶栓治疗后，低fT3水平仍然反映了更大程度的脑卒中神经功能损害。然而，是否应对静脉溶栓伴有低T3的患者进行激素治疗，目前尚缺乏证据。

在以往的研究[14-15]中，认为急性脑血管事件阶段低fT3水平与死亡率以及不良功能结局有关。另有研究[16]支持tT3而不是fT3，作为缺血性脑卒中患者功能结果的独立预测因子。还有研究[17]认为，甲状腺抗体水平越高，缺血性脑卒中患者预后越差。然而，关于甲状腺激素及抗体对缺血性脑卒中溶栓治疗的研究比较罕见，其关系尚不清楚。目前，仅有1项涉及缺血性脑卒中溶栓治疗的研究[18]和1项小样本研究[19]提出，经静脉rtPA治疗的缺血性脑卒中患者，入院时fT3水平低与症状性出血和3个月时预后不良是独立相关的。在本研究中，同时对fT3、tT3、fT4、tT4、TSH、甲状腺相关抗体与功能预后的关系进行了分析。在单变量分析中，较低的fT3、tT3、fT4浓度与3个月的功能不良和颅内出血相关；然而，在包括脑卒中严重程度、年龄、脑卒中危险因素、溶栓时间窗在内的多变量分析中，仅较低的fT3浓度与功能结局相关，所有甲状腺相关激素均与颅内出血无关。与前2项研究结果并不一致，可能和不同脑卒中中心选择的人群不同、患者的溶栓时间窗不同，以及本研究中对颅内出血人群的定义不同等因素有关。总之，对于接受静脉溶栓治疗的缺血性脑卒中患者，较低的fT3水平提示潜在的不良功能结局。因此，对这部分患者的神经功能变化应进行更密切的监测，必要时在发病24h内可考虑启动更积极的动脉取栓等血管内介入治疗。

许多机制可以解释接受静脉溶栓治疗的缺血性脑卒中患者预后较差和血清fT3水平低之间的关系。首先，甲状腺激素在减少继发性脑损伤方面有潜在的作用。一些体外研究[20]报道T3通过刺激神经元和胶质细胞脂肪酸氧化，抑制细胞凋亡，抑制谷氨酸毒性。另有研究[21]发现，注射T3的小鼠缺血性脑卒中模型中组织梗死和水肿明显减少。其次，甲状腺激素在脑卒中后内源性脑修复方面发挥着重要作用。众所周知，T3对于新生神经元的产生、成熟和轴索髓鞘形成尤为重要[22]。有研究[23]提出，外源性T3和T4可提高脑缺血再灌注大鼠脑源性神经营养因子和胶质细胞源性神经营养因子的浓度。因此，我们推测fT3水平较低的患者在缺血性脑卒中后神经保护功能下降，继发性脑损伤增加，自我修复功能下降，导致预后较差。

因此，我们认为fT3可以作为静脉溶栓治疗缺血性脑卒中患者预后的一个有价值的预测因子，即低fT3会增加患者出现功能预后不良的风险，低fT3水平与较重的脑卒中严重程度相关。本研究亦有其局限性。首先，本研究为单中心回顾性研究，样本量有限；其次，没有对甲状腺激素水平进行动态监测，并且甲状腺激素水平可能受到脑卒中严重程度的影响。未来我们将进行多中心前瞻性队列研究来进一步探索。